Atividade antitumoral do Arucanolídeo, germacranolídeo isolado de Calea pinnatifida

Autor(es)

Gabriela Menezes Marchetti

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Biologia
• Data de defesa: 2012-08-31

Membros da banca

João Ernesto de Carvalho; Durvanei Augusto Maria; Patricia da Luz Moreira; Cristina Pontes Vicente; Carina Denny

• Orientador: Mary Ann Foglio; João Ernesto de Carvalho

Resumo

A pesquisa fitoquímica de espécies vegetais tem originado um grande número de novas substâncias e trabalha em conjunto com a pesquisa farmacológica que é responsável porá apontar o potencial terapêutico dessas moléculas e ou de seus derivados. Trabalhos anteriores revelaram que o extrato bruto diclorometânico das folhas de Calea pinnatifida(Asteraceae) apresenta atividade antiproliferativa, em cultura de células tumorais humanas e antitumoral em modelos in vivo de Tumor Ascítico e Sólido de Ehrlich. Os estudos fitoquímicos revelaram a presença de germacranolídeos (lactonas sesquiterpênicas) entre os princípios ativos responsáveis pela atividade antitumoral. Este trabalho teve como objetivo isolar e determinar o mecanismo de ação do arucanolídeo. Primeiramente o arucanolídeo foi obtido através do fracionamento do extrato bruto diclorometânico e precipitação de graxas e clorofila com o uso de uma solução de acetato básico de chumbo. Em cultura de células tumorais humanas de diferentes origens o arucanolídeo apresentou atividade citocida para todas, com seletividade para melanoma e rim. Os estudos sobre o tipo demorte celular revelaram que o arucanolídeo é capaz de induzir apoptose, pela via intrínseca,através da ativação de caspases, com geração de radicais livres em células de glioblastoma U-118 MG e de melanoma SK-MEL-2. Já nas células HeLa (adenocarcinoma de cervix) o mecanismo pelo qual o arucanolídeo atua pode ser diferente, pois a via intrínseca não é tão importante, nem a geração de radicais livres, sugerindo o envolvimento da via extrínseca de apoptose. O uso de células HeLa transfectadas com o gene de Bcl-xl, não interferiu na indução de apoptose pelo arucanolídeo, comprovando a pouca importância da mitocôndriano processo apoptótico nessa linhagem, enquanto nas células SK-MEL-2 Bcl-xL a indução de apoptose foi significativamente reduzida. Nas células melanoma murino B16-F10, o arucanolídeo induziu apoptose através da ativação das caspases. No entanto, em modelo animal utilizando essa linhagem, a redução do desenvolvimento tumoral não foi dependente do processo apoptótico, sugerindo que outro mecanismo de ação está envolvido na atividade in vivo. No modelo de metástase onde as células de melanoma B16-F10 foram inoculadas diretamente na corrente sanguínea, foi observada uma tendência na redução das metástases pulmonares no grupo tratado com arucanolídeo, com poucos sinais de toxicidade hepática. Com tudo isso, pode-se concluir que o arucanolídeo é capaz de induzir apoptose em células tumorais humanas e murinas, podendo atuar pela via intrínseca e ou extrínseca de apoptose, dependendo do tipo celular avaliado. A atividade antitumoral in vitro foi confirmada com a redução do crescimento tumoral in vivo, comprovando o potencial farmacológico desse composto (AU)

• Processo FAPESP: 08/53652-7 - Mecanismo de acao, isolamento e identificacao dos principios ativos com acao anticancer de calea pinnatifida banks.
• Beneficiário: Gabriela Menezes Marchetti
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado