Alterações fisiopatológicas na próstata de ratos de meia-idade

Autor(es)

Fabiano Beraldi Calmasini

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências Médicas
• Data de defesa: 2016-04-26

Membros da banca

Edson Antunes; Fernando Silva Carneiro; Maria Andréia Delbin; Ricardo Miyaoka; Sérgio Luis Felisbino

• Orientador: Edson Antunes

Resumo

O aumento da população idosa é um fenômeno mundial. As projeções indicam que em 2020 o Brasil será o sexto país do mundo em número de idosos, superando 30 milhões de pessoas. Estudos clínicos recentes apontam para uma forte correlação entre envelhecimento e doenças do trato geniturinário, sendo que no homem as doenças prostáticas, incluindo hiperplasia benigna da próstata (HPB), são altamente prevalentes. Estudos realizados com animais de experimentação também mostram relação direta entre envelhecimento e alterações prostáticas. Entretanto, a maioria dos trabalhos procura avaliar as alterações em indivíduos idosos, negligenciando-as na faixa da meia-idade. Desse modo, o presente trabalho pretendeu caracterizar as alterações fisiopatológicas na próstata de ratos de meia-idade. Para isso, utilizamos ratos jovens (3,5 meses) e de meia-idade (10 meses). Na primeira etapa do trabalho, caracterizamos as alterações funcionais, bioquímicas e moleculares na próstata dos ratos de meia-idade. Mostramos que a administração endovenosa de noradrenalina (10-7 a 10-4 g/kg) produziu contrações da musculatura lisa prostática (MLP) nos animais controle e de meia-idade. De modo semelhante, a adição in vitro de fenilefrina (1 nM ¿ 100 µM) ou ?,?-metileno ATP (1, 3 e 10 µM) produziu contrações da MLP dependente da concentração, as quais foram maiores nos ratos de meia-idade. Aliado a isso, as contrações induzidas por estimulação elétrica de campo (EFS, 1-32 Hz) e a liberação de [3H]-noradrenalina em resposta à EFS foram significativamente maiores no grupo meia-idade comparado ao controle. O relaxamento induzido pelo nitroprussiato de sódio (1 nM ¿ 10 mM) e a expressão das subunidades ?1 e ?1 da GCs foram significativamente menores na próstata dos animais de meia-idade. Do mesmo modo, o relaxamento induzido pelo isoproterenol (100 ?M ¿ 10 µM), assim como os níveis de AMPc foram menores nos animais de meia-idade comparado com o grupo controle. O envelhecimento gerou alterações morfológicas na próstata, caracterizadas por aumento do lúmen e da musculatura lisa, sem, contudo, afetar o epitélio e estroma prostático. Não notamos alterações na produção de espécies reativas de oxigênio no grupo meia-idade. Sistemicamente, os ratos de meia-idade apresentaram resistência à insulina e diminuição nos níveis séricos de testosterona. Na segunda parte do trabalho, avaliamos diferentes vias e tratamentos farmacológicos envolvidos na hipercontratilidade prostática nos animais de meia-idade. O relaxamento induzido pelo inibidor seletivo da rho-quinase, Y-27632 (1 nM ¿ 100 µM), foi menor na próstata dos animais de meia-idade. Associado a isso, a inibição in vitro da rho-quinase pelo fasudil (10 µM) ou o tratamento crônico com este inibidor (50 mg/kg/dia, 2 semanas, intraperitoneal) foi capaz de reverter a hipercontratilidade induzida por EFS e fenilefrina dos animais de meia-idade. Do mesmo modo, o tratamento crônico com o agonista ?3-adrenérgico, mirabegron (20 mg/kg/dia, 2 semanas, gavagem) restaurou o padrão contrátil na MLP dos animais de meia-idade, sem contudo, elevar os níveis de AMPc. A inibição in vitro da PKC com GF109203X (1 µM), assim como o tratamento crônico com apocinina (inibidor da NADPH oxidase), metformina (anti-hiperglicemiante oral) e a reposição de testosterona não foram capazes de reverter as alterações prostáticas no grupo de meia-idade. Dessa forma, mostramos que na meia-idade leva há hipercontratilidade prostática acompanhada de alterações histológicas caracterizadas por aumento luminal e muscular liso, além de redução nos níveis de AMPc e na expressão prostática da GCs. O tratamento com inibidores da via da rho-quinase e com agonistas ?3-adrenérgicos podem ser importantes abordagens farmacológicas para tratamento da hipercontratilidade prostática na meia-idade (AU)

• Processo FAPESP: 14/02195-6 - Alterações funcionais e moleculares da musculatura lisa prostática pelo envelhecimento em ratos: papel da oxidação e degradação da guanilil ciclase solúvel
• Beneficiário: Fabiano Beraldi Calmasini
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado