Screening farmacocinético e estudos in vitro para a seleção de tiazolidinodionas promissoras à administração oral

Autor(es)

Elias Carvalho Padilha

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Araraquara. 2018-01-18.
• Instituição: Universidade Estadual Paulista (Unesp). Faculdade de Ciências Farmacêuticas. Araraquara
• Data de defesa: 2017-10-23
• Orientador: Rosangela Gonçalves Peccinini

Resumo

As tiazolidinodionas (TZDs) são fármacos utilizados no tratamento de Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2), seu mecanismo de ação é a ativação dos receptores PPAR-γ do núcleo celular. Além de sua atividade sobre o metabolismo glicídico e lipídico, há um particular interesse em sua atividade sobre a aterosclerose decorrente da síndrome metabólica que acomete estes pacientes. Tendo em vista a ampla aplicação das TZDs e a presença de apenas uma alternativa terapêutica relativamente segura no mercado, a pioglitazona, pesquisadores do Laboratório de Planejamento e Síntese de Fármacos da Universidade Federal de Pernambuco sintetizaram e selecionaram TZDs promissoras em relação à atividade anti-aterosclerose. Dentre elas destacaram-se as GQ-2, GQ-11, GQ-19 e GQ-177. Tendo em vista a maior aceitação da administração oral de medicamentos, prever a absorção destas novas moléculas para esta via empregando métodos de screening farmacocinético pode acelerar o desenvolvimento do produto farmacêutico. Neste estudo utilizou-se o método de screening farmacocinético Cassette Accelerated Rapid Rat Screen (CARRS), o screening físico-químico, principalmente através da avaliação do Log P, e screeningin vitro, utilizando modelo de monocamadas de células Caco-2, para obter informações preditivas acerca da biodisponibilidade de moléculas. Estas técnicas foram utilizadas para selecionar dentre as TZDs - GQ-2, GQ-11, GQ-19 e GQ-177 - o(s) candidato(s) com características mais apropriadas para a continuidade dos estudos pré-clínicos. O screening físico químico apontou as GQ-19 e GQ-177 como favoráveis à absorção oral. Contudo, no screening in vitro, apenas a GQ-19 apresentou permeação no modelo de células Caco-2. No screening in vivo, a GQ-19 apresentou-se instável em plasma animal, degradando-se completamente em menos de 20 minutos. Para as demais moléculas, no screening in vivo, foram confirmadas as expectativas decorrentes do comportamento observado nos ensaios in vitro e não foram observadas concentrações quantificáveis no plasma dos animais. Desta forma, a priori, nenhuma das moléculas apresenta biodisponibilidade favorável à continuidade dos estudos pré-clínicos sem a avaliação de metabólitos ou a elaboração de formulações para viabilizar sua utilização pela via oral. Os métodos utilizados para screening in vitro forneceram informações importantes para a compreensão do perfil in vivo observado e para propor estratégias que viabilizem a continuidade do desenvolvimento de produtos com estas novas moléculas. (AU)