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Screening farmacocinético e estudos in vitro para a seleção de tiazolidinodionas promissoras à administração oral

Processo: 14/20833-0
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de janeiro de 2015
Vigência (Término): 30 de setembro de 2016
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia
Convênio/Acordo: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Pesquisador responsável:Rosangela Gonçalves Peccinini
Beneficiário:Elias Carvalho Padilha
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
Bolsa(s) vinculada(s):16/07381-8 - Optimização estrutural de novos compostos para o tratamento de Fibrodisplasia Ossificante Progressiva com base em perfis do metabolismo adquirido através da identificação do metabólitos, BE.EP.DR
Assunto(s):Aterosclerose   Tiazolidinedionas   Farmacocinética

Resumo

As tiazolidinodionas(TZDs) são fármacos utilizados no tratamento de Diabetes Mellitus tipo 2(DM2), seu mecanismo de ação ocorre ativando os receptores do núcleo celular PPAR-³ (peroxisome proliferator activated receptor) que regulam a expressão de genes que afetam o metabolismo glicídico e lipídico, atividade anti-inflamatória, diminuir a pressão arterial, colesterol e triglicérides além de atenuar os riscos cardiovasculares decorrentes da DM2, principalmente sobre a progressão da aterosclerose decorrente da síndrome metabólica que acomete estes pacientes.Tendo em vista a ampla aplicação das TZDs e a presença de apenas uma alternativa terapêutica do mercado, a pioglitazona, pesquisadores do Laboratório de Planejamento e Síntese de Fármacos da Universidade Federal de Pernambuco selecionaram diversos derivados de TZDs promissores em relação à atividade anti-aterosclerose. Entre os compostos com melhores performances destacaram-se as GQ-2 (5-(4-cloro-benzilideno)-3-(4-metil-benzil)-tiazolidina-2,4-diona), GQ-11 (5-(indol-3-il-metileno)-3-(4-metlbenzil)-Tiazolidina-2,4-diona), GQ-19 (5-(indol-3-il-metileno)-3-(4-metlbenzil)-Tiazolidina-2,4-diona) e GQ-177 (PAULA et al., 2010,MOURÃO et al., 2006). Novos medicamentos para o tratamento da aterosclerose necessitam possuir administração não invasiva para que haja maior aceitação dos pacientes (via oral) e para apresentar vantagem competitiva em relação aos seus pares do mercado. Para determinar a absorção oral destas novas moléculas é possível empregar métodos de screening farmacocinético, entre os métodos de screenings que utilizam menor número de animais e que não apresentam riscos de interações entre substâncias está o CARRS, descrito por Korfmacher e colaboradores do Instituto de Pesquisa da Schering-Plough (2001). Neste método utilizam-se apenas 2 animais por fármaco, administrado pela via oral, e 6 tempos de coleta ao longo de 6 horas. Além do screening farmacocinético, características físico-químicas são facilmente avaliadas e geram informações relevantes quanto ao processo de absorção, como a determinação do LogP, por exemplo, que tem influência direta nos eventos que sucedem a administração enteral dos fármacos, pois relaciona-se diretamente com a solubilidade do composto nos fluidos estomacais e intestinais e, ainda, influencia na permeabilidade do fármaco através das membranas celulares envolvidas no processo de absorção (WATERBEEMD & GRIFFOLD, 2003).Ainda, os testes in vitro, como o modelo de monocamadas de células Caco-2, também contribuem para determinar e entender a absorção oral de fármacos. Estas células mimetizam a parede intestinal e sua relevância para o desenvolvimento de fármacos é reconhecida pelas principais agências reguladoras, que indicam este teste para prever a absorção oral de fármacos Assim, o presente projeto tem como objetivo utilizar o screening farmacocinético por CARRS, o modelo de monocamadas de células Caco-2 e a determinação de características físico químicas para selecionar dentre os compostos derivados de tiazolidinodionas - GQ-2, GQ-11, GQ-19 e GQ-177 - o(s) candidato(s) com características mais apropriadas para a continuidade dos estudos pré-clínicos. (AU)

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