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Estudo do metabolismo energético com base na instabilidade do genoma mitocondrial no melanoma

Texto completo
Autor(es):
Luiza Ferreira de Araujo
Número total de Autores: 1
Tipo de documento: Tese de Doutorado
Imprenta: Ribeirão Preto.
Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto
Data de defesa:
Membros da banca:
Wilson Araújo da Silva Junior; Emmanuel Dias Neto; Vitor Marcel Faça; Rodrigo Alexandre Panepucci; Nadja Cristhina de Souza Pinto
Orientador: Wilson Araújo da Silva Junior
Resumo

Estudos recentes relataram oncogenes induzindo a reprogramação metabólica no câncer. Essa reprogramação é fundamental para que as células cancerosas tenham nutrientes e biomoléculas suficiente para manter sua alta taxa proliferativa. A mitocôndria tem um papel central no metabolismo energético da célula e alterações no seu genoma, tanto em relação a mutações como em número de cópias, já foram bastante observados em vários tipos tumorais. Além disso, deficiência no fator de transcrição mitocondrial A (TFAM), fundamental para a transcrição e estabilidade do mtDNA, já foi associada com o crescimento tumoral. Diante disso, nosso estudo teve como objetivo avaliar o papel da instabilidade do genoma mitocondrial no metabolismo energético e crescimento do melanoma. Para isso, nós medimos a instabilidade do mtDNA utilizando como parâmetros: o acúmulo de mutações no mtDNA, alterações no mtDNAcn e a expressão do TFAM. O impacto da instabilidade do mtDNA foi avaliado em três modelos diferentes de melanoma: um modelo in vitro de linhagens celulares, dados de expressão gênica de tumores de melanoma metastático proveniente do TCGA e um modelo murino induzível de melanoma (BrafV600E/Ptennull), adicionado a um background alternativo de deficiência para o TFAM/mtDNAcn. Esse modelo murino também nos permitiu avaliar a deficiência do TFAM limitada a células tumorais (Tfamflox) e tanto em células tumorais, como no seu microambiente (Tfam+/-). Nas análises in vitro, nós observamos correlações positivas entre o mtDNAcn e a expressão do TFAM com a taxa de consumo de glicose e produção de ATP, indicando um impacto desses parâmetros na bioenergética celular. Análises de expressão gênica, utilizando tanto as linhagens de melanoma como tumores de melanoma metastático, nos sugeriram que o TFAM regula genes indutores de angiogênese, a resposta imunológica humoral e vias metabólicas de aminoácidos. Nas análises in vivo, nós observamos um aumento dos tumores em camundongos Tfam+/-, indicando que a deficiência de TFAM/mtDNAcn em células tumorais e no seu microambiente induz a tumorigênese, o que confirma os dados de expressão gênica encontrados com linhagens e tecido de melanoma. Além disso, análises de metabolômica e transcriptômica combinadas nos sugeriram que as células de melanoma com deficiência no TFAM/mtDNAcn são mais dependentes do metabolismo de glutamina. Diante disso, nós concluímos que a deficiência do TFAM/mtDNAcn tem um papel importante no crescimento do melanoma, induzindo a expressão de genes pro-tumorigênicos e aumentando o consumo da glutamina para suprir as necessidades proliferativas das células cancerosas. Esses dados são relevantes e podem nos ajudar a entender melhor o papel da mitocondrial na progressão do melanoma. (AU)

Processo FAPESP: 13/25119-0 - Estudo do metabolismo energético na progressão do melanoma com base na instabilidade do genoma mitocondrial
Beneficiário:Luíza Ferreira de Araújo
Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Doutorado