Análise do hipocampo durante a gênese e diferenciação neural em ratos programados pela restrição proteica in útero: estudo molecular dos subcampos isolados por microdissecção a laser

Autor(es)

Agnes Lopes

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências Médicas
• Data de defesa: 2017-07-28

Membros da banca

Jose Antonio Rocha Gontijo; Rovena Clara Galvão Januário Engelberth; Cleiton Lopes Aguiar; Amilton dos Santos Júnior; Paulo Dalgalarrondo

• Orientador: Patricia Aline Boer; Jose Antonio Rocha Gontijo

Resumo

Há diversas razões pelas quais têm se buscado o melhor entendimento de alterações causadas pela programação fetal. Entre estas emerge o fato de que estas alterações têm apresentado repercussões evidentes sobre a saúde de populações. Além disso, alterações durante o desenvolvimento embrionário e fetal, podem estar entre as principais causas de doenças metabólicas e endócrinas tais como obesidade, hipertensão arterial, resistência periférica a insulina e doenças cardiovasculares. Isto se deve a manifestação de alterações no desenvolvimento ontogenético, vinculadas à manifestação programada do desenvolvimento morfológico e funcional de órgãos e sistemas. Considerando o fato de que o desenvolvimento estrutural do cérebro se inicia nos primeiros dias do período embrionário e se estende durante os anos iniciais de vida extrauterina, alterações durante períodos críticos do desenvolvimento pré- e pós-natal podem ser altamente prejudiciais para o desenvolvimento desta estrutura. O hipocampo é uma estrutura alvo para diversas alterações provenientes do ambiente materno. Estudos têm mostrado que alterações durante o período pré-natal tiveram influência sobre a neurogênese no hipocampo imaturo, bem como sobre a remodelação de dendritos da região CA3, com possíveis alterações neurocognitivas. Adicionalmente, diferentes sistemas de neurotransmissores, bem como alterações epigenéticas de moduladores do desenvolvimento neural, podem estar implicadas na causa ou consequência desta programação. Para tanto, é importante conhecer quais períodos exatos nos quais o cérebro é susceptível a estas influencias e qual a repercussão destes fatores sobre a estrutura hipocampal. Assim, este trabalho teve como objetivo, avaliar os efeitos da restrição proteica materna sobre o hipocampo da prole de ratos machos com 14 e 40 dias pós-natal. Ratas Wistar foram submetidas a dieta hipoproteica durante toda a gestação. A prole de machos com 14 e 40 dias de vida foram estudadas analisando-se as expressões de genes nos subcampos hipocampais (CA1, CA3 e GD) associando possíveis alterações nestas áreas á respostas encontradas nos modelos de restrição proteica gestacional comparadas àquelas observadas em um grupo controle de mesma idade. Nossos resultados mostraram que animais com 14 dias de vida, submetidos à restrição proteica gestacional mostraram uma diminuição significativa na expressão de DCX no GD e em CA3, 5HT1A no GD e em CA1 e, aumento significativo de MR em CA3; além disso, diminuição destes receptores no GD, associado a uma elevação de CDKN1C em CA1, bem como em AT4 em CA1 e AT1 em CA3. Já com 40 dias observamos elevação significativa da DCX no GD associada a diminuição de SOX nesta mesma região. Tais resultados sugerem que o desenvolvimento de circuitos neuronais no hipocampo está associado com a expressão distinta de genes nas diferentes regiões anatomicas do hipocampo. Também, que a sequencia de eventos incluindo proliferação cellular, migração e diferenciação estão associadas a esta expressão gênica distinta. Além disso, os danos morfológicos e funcionais hipocampais precoces, provenientes da restrição proteica gestacional, podem estar relacionados a danos estruturais temporários. Estes, entretanto, parecem ser revertidos por modificaçoes na expressão gênica que modulam a produção de proteínas e neurotransmissores envolvidos na recuperação cellular destas áreas cognitivas do hipocampo (AU)