Estudo de ADME de compostos derivados do ácido pirazinóico com atividade antimicobacteriana

Autor(es)

Taísa Busaranho Franchin

• Tipo de documento: Dissertação de Mestrado
• Imprenta: Araraquara. 2019-03-21.
• Instituição: Universidade Estadual Paulista (Unesp). Faculdade de Ciências Farmacêuticas. Araraquara
• Data de defesa: 2019-02-22
• Orientador: Rosangela Goncalves Peccinini; Michel Leandro de Campos

Resumo

A tuberculose é uma doença infectocontagiosa provocada pelo Mycobacterium tuberculosis que apesar de reconhecida a muitos anos, ainda tem ocorrência frequente na sociedade, assim como os casos de resistência aos medicamentos, que tem apresentado aumento significativo nos últimos anos. Na busca de novas estratégias para o tratamento, pesquisadores da Unifesp-Diadema desenvolveram novos compostos com potencial atividade antimicobacteriana, denominados pirazinoato de metila (I), pirazinoato de etila (II), pirazinoato de butila (III) e 2-(pirazina-2-carboniloxi)etill pirazina-2-carboxilato (IV), derivados do ácido pirazinóico, principal metabólito da pirazinamida. Ensaios in vitro como a avalição de propriedades físico-químicas e ensaios que avaliam a absorção, distribuição, metabolismo e excreção (ADME), auxiliam na predição das características farmacocinéticas em um estágio inicial do desenvolvimento, permitindo a seleção dos melhores candidatos a novos fármacos. O presente estudo teve como objetivo a realização de screening físico-químico (determinação do coeficiente de partição e da estabilidade química nos pHs de 1,2; 7,4 e 8,8) e ensaios de ADME (cálculo da permeabilidade aparente em monocamada de células Caco-2, a avaliação da estabilidade metabólica em microssoma de ratos e de humanos e avaliação da estabilidade em plasma de rato). Os compostos apresentaram logP de valor negativo, indicando hidrofilicidade e foi observada estabilidade frente os três pHs avaliados. A permeabilidade aparente calculada para os compostos I, II, III e IV resultou em valores de 4,66 x10-6; 4,14 x10-6; 66 x10-6 e 1,61x10-6 cm/s, e estes valores indicam boa expectativa de absorção, com destaque para III, cujo resultado traz expectativas de absorção completa. Os compostos apresentaram estabilidade metabólica frente as enzimas microssomais, de humanos e de ratos. Os compostos I e IV apresentaram instabilidade em plasma de rato em 8 horas, e os compostos II e III em 6 horas. Considerando o tempo prolongado para a ocorrência da degradação significativa, não há expectativas de que esta instabilidade comprometa a ação in vivo dos compostos. Os resultados obtidos trazem expectativas favoráveis a continuidade do desenvolvimento para as moléculas avaliadas, além de servirem como base para interpretação e planejamento de ensaios in vivo futuros. (AU)

• Processo FAPESP: 16/23229-1 - Estudo de ADME de candidatos a fármacos para o tratamento da tuberculose
• Beneficiário: Taísa Busaranho Franchin
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado