Reversão epigenética da haploinsuficiência do gene TCF4, responsável pela síndrome de Pitt-Hopkins, uma doença neurológica negligenciada da infância

Autor(es)

José Ricardo Teixeira

• Tipo de documento: Dissertação de Mestrado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Biologia
• Data de defesa: 2020-02-14

Membros da banca

Fabio Papes; José Andrés Yunes; Mariana Maschietto; Ângela Saito

• Orientador: Fabio Papes

Resumo

A Síndrome de Pitt-Hopkins (PTHS) é uma rara doença do neurodesenvolvimento caracterizada por deficiência intelectual, atraso do desenvolvimento motor, ausência de linguagem, forma facial característica e constipação severa; a presença de outros sintomas, como microcefalia, baixa estatura, estereotipias, problemas respiratórios, convulsões, miopia e estrabismo, varia de paciente para paciente. A doença é causada por haploinsuficiência do gene TCF4, que codifica pelo menos 18 isoformas de um fator de transcrição da família de proteínas hélice-loop-hélice expresso em vários tecidos em uma maneira espaço-temporal para a regulação dos mecanismos de proliferação e diferenciação celular. Entretanto, os mecanismos pelos quais a haploinsuficiência do TCF4 resulta em PTHS permanecem desconhecidos. De maneira importante, não se sabe exatamente quando e como déficits ocorrem durante o desenvolvimento do cérebro. Especificamente, não está claro como níveis reduzidos do TCF4 perturbam a neurogênese e/ou a função e plasticidade de certos subtipos de neurônios. Além disso, são desconhecidas quais isoformas do TCF4 estão subjacentes às características patofisiológicas da PTHS. Finalmente, também não está claro se as diferentes mutações no TCF4 explicam a variação fenotípica da PTHS. Para resolver essas questões, a complexa expressão espaço-temporal das diferentes isoformas do TCF4 precisa ser devidamente abordada. Portanto, nós elaboramos uma maneira de modular endogenamente a expressão de isoformas do TCF4 específicas. A análise combinada de dados de expressão publicamente disponíveis revelou que três isoformas do TCF4 originadas a partir de sítios de início de transcrição diferentes são preferencialmente expressas em tecidos cerebrais fetais e adultos. A utilização da nossa estratégia direcionada a esses sítios de início de transcrição em células de neuroblastoma humano resultou na modulação da expressão do TCF4 em uma maneira transcrito-específica. Análises subsequentes revelaram que o aumento ou redução da expressão de alvos conhecidos do TCF4 pode estar condicionado à isoforma do TCF4. Esses resultados indicam que nossa estratégia é útil como uma nova ferramenta para a investigação de como a dinâmica do TCF4 regula processos neurológicos complexos que quando perturbados resultam em um estado patológico. (AU)

• Processo FAPESP: 18/03613-7 - Reversão epigenética da haploinsuficiência do gene TCF4, responsável pela síndrome de Pitt-Hopkins, uma doença neurológica negligenciada da infância
• Beneficiário: José Ricardo Teixeira Júnior
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado