Avaliação dos efeitos imunomoduladores de estatinas e glicocorticoides na terapêutica  da colite experimental

Autor(es)

Paulo José Basso

• Tipo de documento: Dissertação de Mestrado
• Imprenta: Ribeirão Preto.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (PCARP/BC)
• Data de defesa: 2015-08-20

Membros da banca

Cristina Ribeiro de Barros Cardoso; Alexandre Salgado Basso; Jose Joaquim Ribeiro da Rocha

• Orientador: Cristina Ribeiro de Barros Cardoso

Resumo

A Doença de Crohn (CD) e a Colite Ulcerativa (UC) são as principais enfermidades componentes das Doenças Inflamatórias Intestinais (DII). Embora existam vários medicamentos atualmente empregados para atenuar a inflamação descontrolada no intestino, tratar as complicações ou prolongar os períodos de remissão clínica, não há, ainda, uma terapia que seja totalmente efetiva para estas doenças. Os glicocorticoides (GCs), anti-inflamatórios comumente usados nas DII, possuem eficácia limitada e mais da metade dos pacientes se tornam refratários ou dependentes da medicação. Por outro lado, as estatinas são conhecidas por possuírem propriedades pleiotrópicas e seu uso concomitante com os GCs tem gerado boas perspectivas em várias doenças autoimunes e inflamatórias, inclusive nas DII. Apesar de já existirem indicativos de melhora de pacientes com DII pela utilização combinada destas drogas, ainda há escassez de dados que mostrem as alterações causadas no sistema imunológico. Assim, o objetivo desse trabalho foi avaliar os efeitos imunomoduladores do uso concomitante de GCs e estatinas na colite experimental induzida por dextran sulfato de sódio (DSS) em camundongos C57BL/6. Os resultados mostraram que o uso contínuo de GCs (dexametasona - DX), associados ou não a estatinas (atorvastatina - ATO), não alterou o curso da doença e antecipou a morte dos camundongos, enquanto que o oposto foi observado com o uso isolado de ATO. Tratamentos em curto prazo (3 doses) contendo ATO (isolada ou associada à DX) causaram melhora clínica e histológica dos animais doentes, diminuíram o número de leucócitos circulantes (principalmente monócitos) e de células mononucleares na lâmina própria (LP), a frequência de células CD11b+ na LP, a frequência de células dendríticas (DCs) CD11b+CD11c+ e CD11b-CD11c+ no baço e a frequência de células CD4+ produtoras de IFN- nos linfonodos mesentéricos (LNM). Entretanto, ambos os esquemas terapêuticos aumentaram a frequência de linfócitos T CD8+ no baço e LNM. Ainda, as terapias inibiram a proliferação de esplenócitos tratados in vitro, diminuíram a síntese de IL-6 e, quando em baixas concentrações, aumentaram a produção de IL-10. Diferencialmente, o tratamento combinado pareceu exercer os efeitos acima descritos de modo mais pronunciado do que o uso isolado de estatina. Adicionalmente, diminuiu os níveis de expressão de RNAm das citocinas IL-1, IL-17 e IFN- no local da inflamação, reduziu o número de linfócitos circulantes, de leucócitos no baço e LNM e de linfócitos T CD4+ nos LNM, além de ter aumentado a frequência de DCs CD11b-CD11c+ na LP e a concentração de Fas-L no intestino grosso. Considerando o uso em curto prazo com ATO isolada, foi observado aumento da frequência de DCs CD11b-CD11c+ nos LNM e de células Natural killer (NK) no baço dos camundongos doentes e diminuição dos níveis de expressão de RNAm de PPAR- no intestino grosso. O uso isolado de DX em curto prazo melhorou os aspectos histológicos, diminuiu o número de macrófagos e os níveis de IFN- no cólon, diminuiu o número de leucócitos circulantes (principalmente linfócitos), aumentou a frequência de células CD11b+ no baço e a síntese de IL-10 por esplenócitos ex vivo. Apesar da frequência de células T reguladoras (Treg) e da susceptibilidade dos esplenócitos à sinais reguladores não terem sido modificados após os diferentes tratamentos, nossos resultados sugerem que as estatinas usadas isoladamente preservaram a resposta inflamatória do organismo de modo eficiente e controlado, enquanto que o uso associado das drogas causou a imunossupressão dos animais doentes, contribuindo para as complicações clínicas decorrentes da colite experimental induzida por DSS. (AU)

• Processo FAPESP: 13/11042-6 - Avaliação dos efeitos imunomoduladores de estatinas e glicocorticoides na terapêutica da colite experimental
• Beneficiário: Paulo José Basso
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado