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Efeitos da interação entre Anexina A1 e PPAR gama sobre o desenvolvimento de colite experimental

Processo: 17/05430-4
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de outubro de 2017
Vigência (Término): 30 de abril de 2020
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Geral
Pesquisador responsável:Sandra Helena Poliselli Farsky
Beneficiário:Gustavo Henrique Oliveira da Rocha
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:14/07328-4 - Identificação de vias endógenas para o controle da inflamação, AP.TEM
Assunto(s):Cultura de células   Anexina A1   Inflamação

Resumo

A colite ulcerativa é uma doença de caráter crônico que acomete as vias intestinais e atinge milhares de pessoas no mundo, reduzindo a qualidade de vida dos pacientes e onerando sistemas de saúde. Não se conhecem todas as causas que compõem a etiologia da colite ulcerativa, mas é sabido que a desregulação do processo inflamatório é essencial para a sua progressão. A inflamação é um processo associado à resposta do organismo a injúria e dano tissular e parte essencial da manutenção homeostática. Quando exacerbada ou demasiadamente prolongada, pode promover a gênese de diferentes doenças ou agravar outras já estabelecidas, como é o que ocorre na colite ulcerativa. Proteínas como a anexina A1 (ANXA1), uma proteína essencial para as ações anti-inflamatórias de glicocorticoides, e o receptor ativador de proliferador de peroxissomo gamma (PPAR gama), um receptor nuclear que modula o metabolismo e a inflamação, vêm sido estudados como alvos moleculares para o controle da inflamação. Nosso grupo de pesquisa tem demonstrado que a ANXA1 modula a síntese de PPAR gama e que este é um mediador das ações da ANXA1 na resolução da inflamação em macrófagos periféricos e micróglia. Como tanto a ANXA1 como o PPAR gama modulam a inflamação na colite ulcerativa, o objetivo do presente trabalho é investigar a correlação da ANXA1 com as ações do PPAR³ sobre a inflamação em um modelo de colite ulcerativa experimental e em modelos in vitro de inflamação. Para tanto, serão utilizados camundongos C57BL/6 selvagens e knockout para ANXA1, e também células Caco-2 e células RAW 264.7 transfectadas com iRNA para redução da expressão de ANXA1 ou PPAR gama. Os camundongos serão utilizados em um modelo de colite experimental por dextran sulfato de sódio (DSS), enquanto as linhagens celulares serão utilizadas em modelos de inflamação in vitro induzida por LPS. Tanto animais quanto células serão tratados com Ac2-26 (peptídeo mimético da ANXA1) ou pioglitazona (agonista de PPAR gama), bem como com bloqueadores de receptores, com o intuito de se verificar se a ANXA1 modula as ações anti-inflamatórias do PPAR gama e vice-versa. Dessa forma, almejamos elucidar por quais mecanismos ANXA1 e PPAR gama controlam a inflamação na colite ulcerativa, fornecendo embasamento para futuras pesquisas que visem buscar novos alvos farmacológicos para o tratamento de doenças inflamatórias intestinais.