Efeito combinado da vildagliptina e do valsartan no tratamento da insuficiência cardíaca em ratos

Autor(es)

Daniel Francisco de Arruda Junior

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: São Paulo.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina (FM/SBD)
• Data de defesa: 2019-08-30

Membros da banca

Adriana Castello Costa Girardi; Fabiana de Sant'Anna Evangelista; Paulo Caleb Júnior de Lima Santos

• Orientador: Adriana Castello Costa Girardi

Resumo

A inibição da dipeptidil peptidase IV (DPPIV), enzima responsável pela degradação do hormônio incretina peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1), representa uma terapia efetiva e segura para os pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Contudo, devido à miríade de ações fisiológicas do GLP-1, além de seus outros substratos endógenos, o efeito da inibição da atividade da DPPIV pode ir muito além do benefício glicêmico, promovendo ações cardio, vaso e renoprotetoras. Neste contexto, dados publicados previamente por nosso laboratório demonstram que na insuficiência cardíaca (IC) não associada ao diabetes há aumento da atividade e da abundância da DPPIV no plasma e no endotélio cardíaco, sugerindo que esta peptidase desempenhe papel importante na fisiopatologia da IC. Consistente com esta ideia, demonstramos que a inibição da DPPIV atenua significativamente a disfunção cardíaca em ratos submetidos à injúria miocárdica por meio de ablação com radiofrequência. Esta melhora inclui diminuição da pressão final diastólica do ventrículo esquerdo, aumento da performance sistólica e diminuição da rigidez da câmara cardíaca. O papel central do sistema renina-angiotensina na fisiopatologia da IC é bem estabelecido. A angiotensina II é um potente vasoconstritor arterial e mediador importante da retenção renal de sódio e água em túbulos renais. Além disso, a angiotensina II potencializa a liberação neural de catecolaminas, é arritmogênica, promove hiperplasia vascular e hipertrofia miocárdica patológica, bem como estimula a morte dos cardiomiócitos. Em consequência, o antagonismo dos receptores de angiotensina II constitui uma das bases do tratamento da IC. Diante do exposto, este estudo teve como objetivo testar a hipótese de que a associação entre um inibidor da DPPIV e um antagonista do receptor de angiotensina II promove efeitos terapêuticos sinérgicos quando administrados a ratos com insuficiência cardíaca congestiva. Para tal, ratos Wistar pesando ±250g foram submetidos à ablação por radiofrequência do ventrículo esquerdo para indução de insuficiência cardíaca (HF) ou cirurgia fictícia (Sham). Seis semanas após a cirurgia os ratos foram distribuídos em 5 grupos e tratados por via oral (gavagem) durante quatro semanas: 1) Sham + Veículo (água); 2) HF + Veículo (água); 3) HF + Valsartan (30mg/kg/dia); 4) HF + Vildagliptina (120mg/kg/dia); 5) HF + Assoc (120 mg/kg/dia Vildagliptina + 30 mg/kg/dia Valsartan). Os ratos com IC tratados com veículo apresentaram elevação do BNP plasmático total, congestão pulmonar, hipertrofia cardíaca e maior deposição de colágeno em miocárdio remanescente quando comparado ao grupo Sham. Por sua vez, tanto a monoterapia com valsartan ou vildagliptina como o tratamento combinado reduziram significativamente os níveis circulantes de BNP. Além disso, todos os tratamentos foram eficazes em diminuir a congestão pulmonar, hipertrofia cardíaca e fibrose intersticial em comparação ao grupo IC. O grupo HF + Veículo apresentou maior atividade e abundância da DPPIV no plasma e coração comparado com os ratos Sham. De maneira interessante, verificamos que a atividade da DPPIV no plasma e no coração foi menor não somente nos ratos HF que receberam vildagliptina, mas também naqueles que receberam monoterapia com valsartan, em comparação aos ratos HF tratados com veículo. Adicionalmente, relatamos que o inibidor da DPPIV vildagliptina reduz a concentração de angiotensina II cardíaca, ao passo que o antagonista do receptor AT1 valsartan é capaz de reduzir a atividade da DPPIV no plasma e no coração de ratos com IC. Em conjunto, estes dados sugerem que não há efeito cardioprotetor aditivo da administração de inibidor da DPPIV e de antagonista de receptor AT1 em ratos com IC muito possivelmente em decorrência de uma possível sobreposição de vias cardioprotetoras ativadas por estes fármacos (AU)

• Processo FAPESP: 14/17135-9 - Regulação pós-transcricional e pós-traducional da enzima dipeptidil peptidase IV na insuficiência cardíaca
• Beneficiário: Daniel Francisco de Arruda Junior
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado