Efeitos da ativação do receptor de angiotensina II nas células endoteliais e células do músculo liso vascular de aortas de ratos hipertensos renais

Autor(es)

Bernah Mathias Fahning

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Ribeirão Preto.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (PCARP/BC)
• Data de defesa: 2021-04-16

Membros da banca

Lusiane Maria Bendhack; Michele Mazzaron de Castro; Roger Lyrio dos Santos

• Orientador: Lusiane Maria Bendhack

Resumo

O modelo de hipertensão renovascular 2-Rins-1-Clipe (2R-1C) é caracterizado pela ativação sustentada do Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona, cujo principal mediador é a angiotensina II (Ang II), que promove contração das células do músculo liso vascular (CMLV) ao ativar o receptor AT1. Este receptor é expresso em células endoteliais (CEs) e CMLV, que aumenta o influxo de cálcio, ativa a enzima NADPH-oxidase (NOX), aumenta a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) e reduz a biodisponibilidade do óxido nítrico (NO). A hipótese desse estudo foi que em aorta de 2R-1C, a Ang II ativa receptores AT1, nas CEs e do CMLV, promovendo disfunção endotelial e aumentando a produção de substâncias contráteis. O objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos da ativação dos receptores de angiotensina pela Ang II nas CEs e células do CMLV e avaliar os seus efeitos sobre as enzimas NO-sintase endotelial (eNOS), ciclooxigenase (COX) e produção de ROS. Os resultados são comparados entre os efeitos obtidos em aortas de 2R-1C e ratos controles normotensos (2R). Foram realizadas curvas concentração-resposta para Ang II em aortas com endotélio (E+) e em aortas sem endotélio (E-), na ausência ou em presença dos antagonistas dos receptores: Losartan (AT1), PD123319 (AT2), A779 (Mas) e dos inibidores enzimáticos L-NAME (NOS), indometacina (COX), apocinina (NOX). Foram comparados os valores de eficácia (Emáx) e potência (pD2). Avaliamos a expressão proteica dos receptores AT1 e AT2, Caveolina-1 (Cav-1) e expressão gênica da eNOS. Verificamos que o losartan aboliu a resposta contrátil estimulada pela Ang II em 2R-1C e em aortas de 2R. Não houve alteração na contração à Ang II após a incubação com o antagonista PD123319 em aorta tanto de ratos 2R-1C e em 2R e também com o antagonista A779, em 2R-1C e em 2R. Após remoção do endotélio, houve aumento no Emax na contração da aorta de ratos 2R-1C sem alteração no PD2. Em aortas de 2R, a remoção do endotélio reduziu a potência da AngII e eficácia. A inibição da eNOS com L-NAME não alterou a resposta contrátil estimulada com Ang II em aortas de ratos 2R-1C, porém aumentou os valores de Emax, sem alterar o pD2. A indometacina não alterou a eficácia e potência em aortas de 2R-1C e 2R. A inibição da NOX com apocinina também não alterou a resposta contrátil para Ang II em 2R-1C e 2R. A expressão basal do receptor AT1 foi maior em 2R-1C quando comparada com 2R. Por outro lado, a expressão basal do receptor AT2 não foi diferente entre os grupos. A expressão basal de Cav-1 foi menor em aortas isoladas de 2R-1C do que de 2R. A expressão gênica da eNOS também foi menor em aortas isoladas de 2R-1C do que de 2R. Com os resultados obtidos, concluímos que a Ang II ativa receptores AT1 expressos nas CEs e CMLVs de aorta de ratos 2R-1C e 2R e promove contração. A resposta contrátil estimulada pela AngII não envolve a participação dos receptores AT2, Mas, e dos produtos da eNOS, COX e NADPH-oxidase. Apesar do efeito anti-contrátil do endotélio, a contração vascular independente do endotélio de ratos hipertensos está prejudicada. (AU)

• Processo FAPESP: 16/20322-0 - Efeitos da ativação do receptor de angiotensina ii nas células endoteliais e células do músculo liso vascular de aortas de ratos hipertensos renais
• Beneficiário: Bernah Mathias Fahning
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado