Participação dos receptores P2X4 do gânglio da raiz dorsal no desenvolvimento de hiperalgesias crônicas

Autor(es)

Glaucilene Ferreira Catroli

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Biologia
• Data de defesa: 2020-06-24

Membros da banca

Carlos Amílcar Parada; Maria Cláudia Gonçalves de Oliveira; Morena Brazil Martins Sant'Anna; Celina Monteiro da Cruz Lotufo; Alexandre Leite Rodrigues de Oliveira

• Orientador: Carlos Amílcar Parada

Resumo

O conhecimento de todos os mecanismos moleculares envolvidos na gênese das dores crônicas ainda representa um grande desafio ao desenvolvimento de novos fármacos capazes de controlar com eficiência e seletividade a dor crônica. O surgimento da hiperalgesia crônica pode estar relacionado a um estímulo inflamatório ou diretamente à lesão neuronal e, ambos os casos, têm em comum a sensibilização de nociceptores associados às fibras do tipo C e às fibras mielinizadas A?. Independentemente do estímulo inicial, a relação entre a sinalização purinérgica e hiperalgesia é muito bem caracterizada em vários modelos de hiperalgesia inflamatória e neuropática. É o caso do subtipo P2X4 (P2X4R), cuja ativação nas células microgliais do sistema nervoso central está diretamente associada à patogênese da dor neuropática. Em se tratando do sistema nervoso periférico, os efeitos da ativação deste receptor foram pouco estudados, mas nosso grupo já demonstrou que o bloqueio do P2X4R no gânglio da raiz dorsal (GRD) reverte a hiperalgesia em modelo de ratos com neuropatia diabética, mas que era inefetivo no tratamento de hiperalgesia inflamatória aguda. Assim, buscando compreender se a atividade dos P2X4R no GRD estaria relacionada apenas às dores crônicas, investigamos a participação do P2X4R do GRD no desenvolvimento das hiperalgesias aguda e crônica induzidas por mediadores neuropáticos (antineoplásico paclitaxel) ou pró-inflamatórios (Prostaglandina E2 - PGE2 e carragenina). Demonstramos que, no GRD, os P2X4R estavam localizados tanto em neurônios de fibras C e A como em células satélites gliais. A expressão de P2X4R foi aumentada em ratos machos tratados com paclitaxel e o knockdown por antisense, bem como o tratamento ganglionar com antagonista seletivo, reverteram a hiperalgesia neuropática induzida por paclitaxel, mas não a inflamatória induzida por PGE2 ou carragenina. Existe dimorfismo sexual em relação à ativação dos P2X4R: as fêmeas respondem igualmente à administração do paclitaxel, mas não aumentam a expressão deste receptor no GRD; o knockdown dos P2X4R por antisense também não reverteu a hiperalgesia neuropática. Há indicações de que as fibras A sejam as principais responsáveis pela hiperalgesia induzida pelo paclitaxel, uma vez que, após a dessensibilização das fibras C, a dor neuropática, mas não inflamatória, foi sustentada. Por fim, nossos resultados evidenciam que a participação dos P2X4R é mais proeminente em modelo de neuropatia do que naqueles cuja hiperalgesia tem origem após um estímulo inflamatório, indicando que os mecanismos de neuroplasticidade pró-nociceptiva que envolvem esse receptor diferem conforme o sexo e a origem do estímulo desencadeante (AU)

• Processo FAPESP: 16/23535-5 - Participação dos receptores P2X4 do Ganglio da Raiz Dorsal no desenvolvimento de hiperalgesias crônicas
• Beneficiário: Glaucilene Ferreira Catroli
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado