Planejamento, síntese e avaliação anti-Mycobacterium tuberculosis de novos derivados benzofuroxanos e nitroimidazooxazinas úteis para o tratamento da tuberculose multirresistente

Autor(es)

Guilherme Felipe dos Santos Fernandes

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Araraquara. 2021-02-16.
• Instituição: Universidade Estadual Paulista (Unesp). Instituto de Química. Araraquara
• Data de defesa: 2021-02-01
• Orientador: Jean Leandro dos Santos

Resumo

Ainda que avanços tenham sido alcançados nos últimos anos para o tratamento da tuberculose (TB), enormes desafios como o surgimento de cepas resistentes tornam cada vez mais distantes o cumprimento das metas de eliminação da doença. Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), no ano de 2018 foram diagnosticados cerca de 10 milhões de novos casos e registrados 1,2 milhão de mortes. Dos novos casos, 484 mil pacientes apresentavam TB multirresistente aos fármacos (MDR-TB) ou TB extensivamente resistente aos fármacos (XDR-TB) tornando o tratamento ainda mais demorado e desafiador. Nos últimos anos, intensos esforços realizados pelo nosso grupo de pesquisa permitiram por meio de uma rede de investigação nacional e internacional, a descoberta de protótipos com potente atividade anti-Mycobacterium tuberculosis (Mtb), inclusive contra cepas MDR-TB e XDR-TB. Destes, destaca-se o derivado benzofuroxano denominado BZ8, inibidor de síntese de proteínas, que durante o tratamento de animais infectados com o bacilo reduziu a zero as unidades formadoras de colônias nos pulmões dos animais, efeito não observado para nenhum dos fármacos atualmente disponíveis. Desde então, estudos de relação-estrutura atividade permitiram a identificação de padrões estruturais necessários para manutenção da atividade anti-Mtb. Neste trabalho, realizamos a sintese e avaliação biologica de duas novas séries de compostos planejados a partir do BZ8. A 1ª série comtemplou 27 novos compostos. A maioria dos compostos apresentaram algum grau de atividade anti-Mtb. Os compostos (GF1), (GF3), (GF10), (GF12), (GF14), (GF16) e (GF19) foram os mais promissores da série, apresentando valores de concentração inibitoria minima (CIM90) abaixo de 3,0 µM. Além disso, os compostos não apresentaram citotoxicidade nas linhagens celulares avaliadas. Os compostos mais promissores foram selecionados para avaliação contra cepas de MDR-TB. De maneira geral, os compostos apresentaram valores de CIM90 abaixo de 5 µM. Os compostos (GF3) e (GF16) foram particularmente os mais promissores dentro da série com valores de CIM90 abaixo de 1 µM para a maioria dos isolados MDR-Mtb testados. A 2ª série compreendeu 10 novos derivados de nitroimidazooxazina. Os compostos não apresentaram citotoxicidade nas linhagens celulares avaliadas. Ensaios biologicos para determinar a atividade anti-Mtb dos compostos da 2ª série estão em curso. Em conclusão, os novos derivados benzofuroxanos identificados neste trabalho se apresentam como uma nova classe de compostos promissores úteis para o tratamento de MDR-TB e XDR-TB. (AU)

• Processo FAPESP: 16/09502-7 - Planejamento, síntese e atividade antituberculose de novas oxazolidinonas úteis ao tratamento da tuberculose multirresistente
• Beneficiário: Guilherme Felipe dos Santos Fernandes
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado