CD18 coordena o desenvolvimento de monócitos e a diferenciação em macrófagos alternativamente ativados conferindo resistência à infecção por Schistosoma mansoni

Autor(es)

Camila de Oliveira Silva e Souza

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Ribeirão Preto.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (PCARP/BC)
• Data de defesa: 2021-08-18

Membros da banca

Lucia Helena Faccioli; Paulo Marcos da Matta Guedes; Anderson de Sá Nunes

• Orientador: Lucia Helena Faccioli

Resumo

A esquistossomose é uma doença helmíntica negligenciada causada por vermes do gênero Schistosoma spp. Essa doença afeta principalmente comunidades pobres e rurais localizadas em regiões tropicais e subtropicais, levando a morte de ~240.000 pessoas todos os anos. Durante o ciclo biológico do parasita no hospedeiro mamífero, os esquitossômulos imaturos transitam pela vasculatura pulmonar até chegarem ao fígado onde amadurecem em vermes adultos e, posteriormente migram para as veias mesentéricas, acasalam e começam a deposição de ovos. A resposta inflamatória desencadeada durante este processo leva ao recrutamento de leucócitos que atuam pela destruição de um número significativo de cercárias no pulmão e, coordenam a formação do granuloma do tipo 2 ao redor dos ovos depositados no fígado, uma marca registrada da doença crônica. O tráfico de leucócitos para os tecidos afetados é dependente de quimiocinas e moléculas envolvidas na adesão celular. A subunidade funcional β2 integrina (CD18) é fundamental para a migração e função transendotelial de leucócitos. No entanto, o papel desempenhado pelo CD18 durante a esquistossomose experimental ainda não é claro. Procuramos resolver essa lacuna usando um modelo de camundongos que expressam baixos níveis de CD18 (CD18low), assemelhando-se, assim, a humanos com deficiência moderada de ITGB2. Deste modo, infectamos animais selvagens C57BL/6 (WT) e CD18low com cercárias de S. mansoni pela via subcutânea. A baixa expressão de CD18 levou a diminuição da taxa de sobrevivência dos animais, por aumentar a carga parasitaria, deposição de ovos nas fezes e o infiltrado inflamatório no fígado. A suscetibilidade observada nos animais CD18low foi correlacionada a falhas na monocitopoese na medula óssea. Em relação ao mecanismo molecular, CD18 afeta a transcrição de IRF8 e a expressão de CD115 na superfície dos progenitores de monócitos em proliferação (pMo), levando ao acúmulo destes progenitores e redução dos subtipos de monócitos maduros na medula óssea e no sangue periférico. No pulmão, os baixos níveis de CD18 afetaram o acúmulo de monócitos intermediários Ly6Cinter, monócitos patrulheiros Ly6Clow, macrófagos (MDMs) e células dendríticas (MDCs) derivadas de monócitos após uma semana de infecção. Na fase crônica da doença, a baixa expressão de CD18 diminuiu os monócitos inflamatórios Ly6Chigh CX3CR1low/- CD11b+ no fígado, e a transferência adotiva dessas células para animais os CD18low reverteu o infiltrado inflamatório e a fibrose. Sabe-se que monócitos inflamatórios Ly6Chigh se diferenciam e polarizam em macrófagos ativados alternativamente (MAAs), os quais promovem o reparo tecidual. Seguindo essa hipótese, confirmamos que, a baixa expressão de CD18 afetou a expressão de Il4, Chi3l3l e Arg1, resultando na diminuição dos MAAs no fígado. Esses resultados se correlacionaram com a diminuição dos níveis de IL-10 no fígado. Em conclusão nossos dados mostram o papel crítico do CD18 no desenvolvimento de monócitos e na diferenciação em MAAs, que promove uma reposta eficiente do hospedeiro durante a esquistossomose experimental. (AU)

• Processo FAPESP: 18/22667-0 - Papel do CD18 para geração e plasticidade de monócitos durante a infecção por Schistossoma mansoni
• Beneficiário: Camila de Oliveira Silva e Souza
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado