O sistema nervoso periferico na doença de Machado-Joseph: aspectos clinicos e neurofisiologicos

Autor(es)

Marcondes Cavalcante Franca Junior

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências Médicas
• Data de defesa: 2008-11-19

Membros da banca

Íscia Teresinha Lopes Cendes; Wilson Marques Junior; Helio Afonso Ghizoni Teive; Benito Pereira Damasceno; Beatriz Helena Miranda Pfeilsticker

• Orientador: Anamarli Nucci; Íscia Teresinha Lopes Cendes

Resumo

A ataxia espinocerebelar tipo 3 ou doença de Machado-Joseph (SCA3/DMJ) é a ataxia autossômica dominante mais freqüente em nosso meio e tem como causa a expansão anormal do tripleto (CAG) no 10º éxon do gene MJD1 situado no cromossomo 14q. Trata-se de uma doença neurológica crônica e incapacitante cuja principal manifestação é a ataxia cerebelar, usualmente associada a disfunções piramidais, extra-piramidais, alterações da motilidade ocular extrínseca e neuropatia periférica (NP). Habitualmente, ocorre o envolvimento de múltiplas populações neuronais, tanto no sistema nervoso central (SNC) quanto periférico (SNP). No entanto, o envolvimento dos nervos periféricos na SCA3/DMJ apesar de freqüente e descrito previamente, é ainda pouco estudado. Nesse contexto, o objetivo desta pesquisa foi estudar o envolvimento do SNP na SCA3/DMJ, com o intuito específico de estimar a relevância de suas repercussões clínicas, determinar seus fatores causais e caracterizar sua história natural. Inicialmente, investigamos manifestações habituais em enfermidades do SNP mas pouco exploradas na SCA3/DMJ, como dor, câimbras e fasciculações,além de queixas de disautonomia. Em uma coorte de 70 indivíduos com SCA3/DMJ, encontramos dor crônica em 47% dos pacientes, na maior parte das vezes de padrão músculo-esquelético. Entretanto, a disfunção periférica também foi um fator associado a esse sintoma já que dois casos apresentaram dor de padrão neuropático em associação com neuropatia sensitiva. Em seguida, direcionamos atenção às câimbras e fasciculações. Estas também foram manifestações comuns na doença, identificadas em 82% e 50% dos pacientes, respectivamente. As câimbras eram, em muitos casos, uma queixa significativa, dificultando o sono e o trabalho. A presença de NP esteve intimamente relacionada com o surgimento de fasciculações, mas aparentemente não com as câimbras. Entretanto, ambas estiveram associadas com anormalidades da excitabilidade dos motoneurônios, expressas por alterações nos parâmetros das ondas F e do reflexo H. Tal fato possivelmente está relacionado com os bons resultados que obtivemos no tratamento das câimbras mediante o uso da carbamazepina, um bloqueador de canais iônicos. Sintomas disautonômicos foram relatados com freqüência na SCA3/DMJ, em particular aqueles relacionados com os sistemas urogenital e sudomotor. O estudo da resposta simpática cutânea mostrou-se um bom instrumento para identificar pacientes com disautonomia significativa. Nesse grupo em particular, verificamos uma maior proporção de pacientes com fenótipo "parkinsoniano" e "neuropático". O próximo passo foi estabelecer o padrão de acometimento do SNP e sua evolução utilizando estudo de eletroneuromiografia (ENMG). NP foi diagnosticada em 54% dos pacientes com SCA3/DMJ; alguns com envolvimento exclusivamente sensitivo, outros sensitivo-motor e poucos exclusivamente motor. As anormalidades neurofisiológicas são compatíveis com uma dupla neuronopatia, afetando motoneurônios alfa e células ganglionares. No estudo pospectivo, verificamos que a neuropatia é um fenômeno idade-dependente na SCA3/DMJ, mas a progressão é mais rápida naqueles indivíduos com maior alelo expandido. De maneira contrária, verificamos que a progressão da ataxia cerebelar não está associada ao tamanho do alelo expandido, mas à idade de início. Isto sugere que os determinantes da progressão da NP e da ataxia possam ser diferentes. Em nossa amostra, o tamanho do alelo expandido foi responsável por quase 70% da variabilidade na idade de início da doença. Como descrito, ele também contribuiu para a evolução da NP, mas seu efeito ficou em torno de 40%. Portanto, outros fatores possivelmente genéticos também devem modificar o fenótipo na SCA3/DMJ. Averigüamos o efeito de dois possíveis candidatos, o alelo normal e a co-chaperona C-terminal heat shock protein 70-interacting protein (CHIP), em modelos de regressão com múltiplas variáveis utilizando a idade de início como dependente. Não observamos efeito que pudesse ser atribuído a proteína CHIP; entretanto, o alelo normal parece oferecer uma pequena, mas significativa contribuição para a determinação da idade de início (cerca de 2%). Resta definir se este efeito estende-se a outros elementos do fenótipo, como a expressão de NP. (AU)

• Processo FAPESP: 04/13725-4 - Caracterização da disfunção neuro-muscular na Doença de Machado-Joseph
• Beneficiário: Marcondes Cavalcante Franca Junior
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto