Estudos sobre aspectos da resposta imune em infecções virais incluindo: proteção cruzada entre os vírus Chikungunya e Mayaro; análise de epítopos antigênicos da proteína E do vírus Zika; e avaliação da resposta à vacina inativada de SARS-CoV-2

Autor(es)

Marcilio Jorge Fumagalli

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Ribeirão Preto.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (PCARP/BC)
• Data de defesa: 2022-01-05

Membros da banca

Luiz Tadeu Moraes Figueiredo; Ademilson Panunto Castelo; Benedito Antonio Lopes da Fonseca; José Luiz Proença Modena

• Orientador: Luiz Tadeu Moraes Figueiredo; Victor Hugo Aquino Quintana

Resumo

Esta Tese de Doutorado analisa distintos aspectos de respostas imunes a infecções virais e inclui 3 estudos. Na Parte I temos um estudo sobre a proteção cruzada entre os vírus Chikungunya e Mayaro onde foi possível concluir que: A resposta imunológica ao CHIKV confere proteção cruzada parcial contra a infecção secundária por MAYV, reduzindo a carga viral tecidual e os danos histopatológicos. Anticorpos anti-CHIKV de seres humanos e de camundongos possuem baixa neutralização cruzada contra a infecção por MAYV. Após a infecção secundária por MAYV em camundongos, observaram-se elevados títulos de anticorpos com atividade neutralizante cruzada. A depleção de células do sistema imune indicou que uma combinação de células imunes adaptativas podem ser relevantes na proteção cruzada contra MAYV. A redução de citocinas pró-inflamatórias, de células NK e de monócitos inflamatórios durante a infecção por MAYV de camundongos previamente infectados com CHIKV, sugere papel da imunidade inata na proteção cruzada. Na Parte II temos uma análise de epítopos antigênicos da proteína E do vírus Zika, onde foi possível: Selecionar 9 peptídeos lineares da proteína E de ZIKV com base na reatividade cruzada de anticorpos IgG anti-DENV. Dos 9 peptídeos selecionados, 3 pertencem ao domínio I (DI) da proteína E, 2 ao DII, sendo supostamente gênero ou grupo-específicos e 4 peptídeos ao DIII, correspondendo, provavelmente, a regiões antigênicas imunodominantes dos flavivirus. Observou-se soro-neutralização cruzada dos soros de pacientes convalescentes de DENV contra a infecção por ZIKV não relacionada aos 9 peptídeos lineares mencionados. A maioria dos soros de convalescentes de DENV exibiram ADE, potencializando a infecção por ZIKV e, ao ser depletar os anticorpos com afinidade pelos 9 peptídeos lineares selecionados, reduziram esta atividade, sugerindo que anticorpos contra tais peptídeos podem estar envolvidos no ADE para ZIKV. Na Parte III temos uma avaliação da resposta imune à vacina inativada de SARS-CoV-2, onde concluímos que: Indivíduos vacinados 2 vezes com o SARS-CoV-2 inativado seroconvertem, produzindo altos níveis de IgG anti-Spike (S) viral com significativa capacidade neutralizante, que é significativamente reduzida contra SARS-CoV-2 e as variantes Gamma e Zeta após 6 meses. Anticorpos de animais vacinados por vacina de vírus inativado mostraram-se menos neutralizantes contra as variantes Gamma e Zeta do SARS-CoV-2, mas com significativo aumento 3 dias após a infecção. O estímulo de células esplênicas de camundongos com antígenos de SARS-CoV-2 inativado em animais imunizados induziu linfoproliferação mesmo aos antígenos das diferentes variantes virais. A imunização prévia com SARS-CoV-2 inativado reduziu em quase 100 vezes a carga das variantes Gamma e Zeta no pulmão dos camundongos. Níveis indetectáveis de IL-6 e TNF-α nos camundongos imunizados após infecção com as linhagens WT e a variante Zeta, associaram-se com a redução do infiltrado inflamatório pulmonar, evidenciando um papel protetor da imunização prévia por SARS-CoV-2 inativado. (AU)

• Processo FAPESP: 18/09383-3 - Estudo sobre epitopos de Flavivirus com importância médica no Brasil e de seus anticorpos
• Beneficiário: Marcilio Jorge Fumagalli
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado