Plasticidade muscular da prole de ratos machos e fêmeas em resposta à deficiência materna de vitamina D: da atrofia à hipertrofia muscular compensatória

Autor(es)

Natany Garcia Reis

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Ribeirão Preto.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (PCARP/BC)
• Data de defesa: 2022-01-19

Membros da banca

Luiz Carlos Carvalho Navegantes; Lucila Leico Kagohara Elias; Anselmo Sigari Moriscot; Adriana Souza Torsoni

• Orientador: Luiz Carlos Carvalho Navegantes

Resumo

O estágio fetal é uma janela crítica para o crescimento e desenvolvimento do músculo esquelético, mas poucas informações estão disponíveis acerca do impacto da deficiência materna de vitamina D (Vit. D) (VDD) na estrutura e função da musculatura esquelética na prole e seus possíveis efeitos dimórficos sexuais. Portanto, o objetivo desse trabalho foi investigar os efeitos da VDD materna, durante a gestação e a lactação, na morfologia, metabolismo e função contrátil de diferentes músculos esqueléticos da prole de ratos machos e fêmeas, na infância e vida adulta. Para isso, foram utilizadas ratas (Wistar Hannover) alimentadas com dieta controle (CTRL) (1000 UI de Vit. D3/kg de dieta), VDD (0 UI de Vit. D3) ou VDD+Ca (0 UI de Vit. D3+2 % de Ca+1,25 % de P/kg de dieta) por seis semanas e, durante os períodos de gestação e lactação. O grupo suplementado (VDD+Ca) foi incluído para se dissociar os efeitos da VDD das alterações do metabolismo do Ca+2, no período infantil. No desmame (21 dias), filhotes machos (M) e fêmeas (F) foram separados nos seguintes grupos de acordo com a dieta materna: M-CTRL e F-CTRL; M-VDD e F-VDD e M-VDD-Ca e F-VDD-Ca e eutanasiados. Uma parte dos filhotes de ambos os sexos, CTRL e VDD, receberam dieta padrão até os 180 dias de idade. Aos 21 dias, M-VDD e M-VDD-Ca pesaram menos que M-CTRL e esse efeito foi associado com a redução sérica de calcidiol e de insulina, redução de adiposidade, atrofia muscular em extensor digitorum longus (EDL) e soleus, músculos de metabolismo glicolítico e oxidativo respectivamente, e hipoplasia em EDL. Nenhuma dessas alterações foi encontrada no grupo de fêmeas. Em EDL, a atrofia muscular do grupo M-VDD foi acompanhada pelo aumento do conteúdo e expressão de proteases dependentes de Ca+2 (calpaínas) e aumento de atrogina-1. A suplementação materna com Ca+2 não preveniu a atrofia e nem o aumento das calpaínas, mas ativou a PKC, aumentou o conteúdo de p25, um produto de clivagem das calpaínas, inativou a via de sinalização da insulina-IGF-1/Akt em EDL e, curiosamente, estimulou a síntese proteica em EDL e soleus da prole de machos. Nos grupos F-VDD e F-VDD-Ca também se observou aumento no conteúdo de calpaínas e redução de dois reguladores negativos da massa muscular (atrogina-1 e miostatina). Aos 180 dias, os animais apresentaram aumento da adiposidade, hiperinsulinemia e reversão da atrofia muscular induzida pela VDD na fase infantil, permanecendo apenas o efeito hipoplásico em EDL. Em paralelo, verificou-se um aumento da área de secção transversa de fibras do tipo IIB, IIA e IIAX e ativação do programa miogênico indicado pelo maior número de células satélites e maior conteúdo de MyoD e miogenina. Em estudos funcionais ex vivo, EDL do grupo M-VDD tornou-se mais resistente à fadiga e apresentou um aumento no estado de fosforilação do receptor de IGF-1/Insulina e seus alvos à jusante como a Ser473 Akt e Ser21/9 GSK-3β. Nesses músculos, a VDD materna induziu um aumento compensatório no conteúdo de calcitriol e CYP27B1, enzima que converte calcidiol em calcitriol. Grande parte dessas alterações não foi observada em soleus do grupo M-VDD, bem como em EDL e soleus da prole feminina. Em conjunto, esses dados mostram a importância da Vit. D materna no crescimento e desenvolvimento muscular da prole de ratos que varia de acordo com a idade, tipo de fibra e o sexo do animal. Além disso, indicam que as fibras glicolíticas deflagram mecanismos adaptativos à deficiência prolongada de Vit. D circulante. (AU)

• Processo FAPESP: 19/06517-1 - Efeitos da deficiência materna de vitamina D no desenvolvimento e metabolismo de proteínas da musculatura esquelética da prole
• Beneficiário: Natany Garcia Reis
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado