Texto completo
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| Autor(es): |
Renato Augusto Corrêa dos Santos
Número total de Autores: 1
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| Tipo de documento: | Tese de Doutorado |
| Imprenta: | Campinas, SP. |
| Instituição: | Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Biologia |
| Data de defesa: | 2021-11-22 |
| Membros da banca: |
Gustavo Henrique Goldman;
Renato Vicentini;
Benilton de Sá Carvalho;
Pedro Alexandre Favoretto Galante;
Débora Castelo Branco de Souza Collares Maia
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| Orientador: | Marcelo Falsarella Carazzolle; Gustavo Henrique Goldman |
| Resumo | |
Aspergillus fumigatus é um importante patógeno humano que causa aspergilose invasiva (AI). Adicionalmente, diversos outros membros da seção Fumigati que são morfologicamente próximos de A. fumigatus mas diferem genética e fenotipicamente, chamadas de espécies crípticas, também constituem importantes agentes causais de AI. O tratamento de pacientes com aspergilose é realizado principalmente com antifúngicos, mas há uma preocupação global sobre a emergência de resistência em diferentes isolados de A. fumigatus e de espécies crípticas. A crescente disponibilização de genomas fúngicos e informação fenotípica, como a suscetibilidade a antifúngicos e a virulência nos permite investigar diversos genes envolvidos em mecanismos biológicos de relevância clínica. No entanto, apenas alguns isolados de espécies crípticas na seção Fumigati com informação fenotípica associada estão disponíveis. Além disso, dados de genômica e transcriptômica que estão publicamente disponíveis são pouco explorados no contexto da resistência e resposta a antifúngicos, os quais poderiam ser explorados para levantar hipóteses genéticas e evolutivas. Trabalhos anteriores exploraram alta heterogeneidade fenotípica entre isolados de A. fumigatus, indicando que este poderia ser também o caso para a suscetibilidade a antifúngicos e que poderia ser estendido para espécies crípticas. Em relação aos dados de transcriptômica, embora estudos anteriores tenham explorado a expressão de genes codificadores de proteínas na resposta a drogas como itraconazol e voriconazol, nenhum deles integrou a resposta a diferentes azóis, tampouco exploraram genes não codificadores, como os RNAs longos não codificadores (lncRNAs). São três os objetivos desta tese: (i) estudar a heterogeneidade genômica e fenotípica de isolados clínicos de A. fumigatus e espécies crípticas relacionadas; (ii) identificar assinaturas de seleção positiva em genes envolvidos na resistência a antifúngicos usando isolados com genoma sequenciado da seção Fumigati, e (iii) explorar dados públicos de RNA-Seq para levantar novos candidatos na resposta geral a azóis, incluindo os lncRNAs. Interessantemente, foi encontrada alta heterogeneidade na suscetibilidade a antifúngicos e virulência entre isolados de A. fumigatus e duas espécies crípticas. Analisando mutações em genes alvos de drogas, cyp51A (azóis) e fks1 (equinocandinas), foram identificados isolados de A. fumigatus com mutações relevantes conferindo resistência a azóis, além de mutações exclusiva das espécies crípticas. Genômica comparativa e filogenética revelaram um parálogo em A. fumigatiaffinis, cyp51C, que é incomum em espécies da seção Fumigati. Análise de assinaturas de seleção natural em genes importantes nas espécies com genoma sequenciado de Fumigati revelaram sítios que não sobrepõem os conhecidos como conferindo resistência, incluindo cyp51A, o que sugere que a pressão seletiva ancestral provavelmente difere da presente nas espécies e isolados atuais. Por outro lado, o principal alvo de equinocandinas, para as quais análogos existem na natureza, apresentou sítios sob seleção (fks1). Análise de transcriptoma de A. fumigatus sob exposição a diferentes azóis revelou novos candidatos participantes na resposta a estes compostos, tanto codificadores como lncRNAs. Estes resultados ampliam nosso conhecimento sobre a biologia e a evolução de A. fumigatus e espécies relacionadas no contexto clínico (AU) | |
| Processo FAPESP: | 17/21983-3 - Análise genômica de espécies crípticas de Aspergillus |
| Beneficiário: | Renato Augusto Corrêa dos Santos |
| Modalidade de apoio: | Bolsas no Brasil - Doutorado |