Efeito da inibição do SGLT-2 pela dapagliflozina no cérebro e na funcionalidade hipotalâmica em humanos e camundongos

Autor(es)

Letícia da Silva Pires

• Tipo de documento: Dissertação de Mestrado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências Médicas
• Data de defesa: 2017-03-23

Membros da banca

Bruno Geloneze Neto; Marciane Milanski; Gabriel Forato Anhê

• Orientador: Bruno Geloneze Neto; Licio Augusto Velloso

Resumo

O diabetes mellitus tipo 2 é uma das enfermidades cuja prevalência apresenta crescimento mais acelerado no mundo. Isso se deve em parte pelo aumento do número de pessoas obesas. Múltiplas alterações fisiopatológicas estão envolvidas nesse quadro e afetam diferentes órgãos, entre eles o cérebro. O equilíbrio entre comportamento alimentar e gasto energético é um processo biológico coordenado pelo cérebro e com o hipotálamo como principal estrutura envolvida, particularmente o núcleo arqueado, onde duas subpopulações de neurônios, NPY/AgRP e POMC/CART, respondem a sinais periféricos que informam a respeito da disponibilidade de energia no organismo. Variações nos níveis sanguíneos de glicose são rapidamente detectadas por neurônios hipotalâmicos gerando sinais que participam do controle da fome e do gasto energético. Os mecanismos envolvidos na resposta hipotalâmica à glicose ainda são pouco conhecidos, porém acredita-se que seus transportadores de membrana, GLUT e SGLT desempenhem papel importante neste processo. O co-transportador sódio-glicose tipo 2 (SGLT-2) é expresso no rim e no cérebro, incluindo regiões hipotalâmicas envolvidas no controle alimentar. Estudos mostram que a inibição do SGLT-2 acarreta em glicosúria e perda de calorias contribuindo para a diminuição no peso corpóreo. No entanto, não são conhecidos os detalhes mecanísticos deste fenômeno. Nesse trabalho, em camundongos, observamos por imunofluorescência que o SGLT-2 está presente no núcleo arqueado e colocaliza com neurônios POMC e NPY, sugerindo que o SGLT-2 participa do controle alimentar. Camundongos tratados com dapagliflozina apresentaram glicosúria acompanhada de melhora na glicemia de jejum, bem como da menor área sob a curva de glicose durante o teste de tolerância à glicose (GTT). Observamos ainda diminuição no peso corpóreo e discreta redução, porém não significativa, da massa adiposa epididimal. Em mulheres voluntárias eutróficas e normoglicêmicas, tratadas com dapagliflozina 10mg/dia por uma semana, observamos redução numérica, porém não significativa no índice de massa corporal (IMC), da circunferência da cintura e do diâmetro abdominal sagital. Houve melhor eficiência na resposta glicêmica e na sensibilidade à insulina. O uso da dapagliflozina pode alterar as conexões do hipotálamo com outras regiões do cérebro e ter um possível papel no controle da fome. As novas ações do fármaco aqui descritas podem contribuir para o avanço na compreensão de mecanismos hipotalâmicos envolvidos no controle alimentar e do gasto energético e criar novas perspectivas terapêuticas para a obesidade (AU)

• Processo FAPESP: 14/26591-8 - Efeito agudo da inibição do SGLT-2 pela dapagliflozina no cérebro e na funcionalidade hipotalâmica em humanos e camundongos C57Bl/6
• Beneficiário: Letícia da Silva Pires
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado