O estudo da modulação metabólica de macrófagos pela leptina

Autor(es)

Lauar de Brito Monteiro

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Biologia
• Data de defesa: 2021-04-12

Membros da banca

Pedro Manoel Mendes de Moraes Vieira; Vinicius de Andrade Oliveira; Kelly Grace Magalhães; Marcelo Alves Mori; Karina Ramalho Bortoluci

• Orientador: Pedro Manoel Mendes de Moraes Vieira

Resumo

A obesidade é hoje considerada um dos principais fatores de risco para diversas comorbidades, como diabetes do tipo 2, autoimunidades e doenças cardiovasculares. O tecido adiposo conta com a presença de uma população de macrófagos residentes responsáveis pela manutenção desse tecido, que podem ser do tipo pró-inflamatório (M1-like) ou de reparo (M2-like). Na obesidade, o número de macrófagos M1-like aumenta em proporção aos macrófagos M2-like, devido ao estado de inflamação subclínica crônica dos indivíduos. A leptina é uma adipocina produzida pelo tecido adiposo que possui função do controle da ingestão alimentar, levando à saciedade. Nossa hipótese contemplava a ideia de que a hiperleptinemia presente em indivíduos obesos poderia induzir um perfil pró-inflamatório em macrófagos residentes do tecido adiposo. Nesse estudo, nós mostramos que a leptina potencializa a ação do LPS em macrófagos, intensificando a produção de citocinas, as taxas glicolíticas e alterações funcionais e morfológicas nas mitocôndrias. Observamos que o efeito pró-inflamatório da leptina depende da ativação de mTOR. O tratamento com rapamicina – um inibidor de mTOR – reverteu os efeitos da leptina na produção de citocinas e, utilizando o sistema CreLox para gerar camundongos com deficiência específica de mTORC1 (Raptor-/-) e mTORC2 (Rictor-/-) em macrófagos, observamos que mTORC2 é necessário para os efeitos da leptina em macrófagos. Além disso, quando macrófagos foram estimulados com IL-4 para um perfil de reparo (M2-like), a leptina também potencializou os efeitos da IL-4, levando ao aumento do consumo de oxigênio e expressão de marcadores clássicos de macrófagos de reparo (Il10, Ym1, Fizz1, Mgl1/2, Mrc1 e Arg1). Macrófagos residentes expressam o receptor de leptina em níveis diferentes, e essa expressão não sofre alterações durante a obesidade. In vivo, a hiperleptinemia causada por obesidade induzida por dieta gera um aumento na resposta inflamatória por macrófagos. A deleção do receptor de leptina e, consequentemente, da sinalização de leptina em células mielóides (ObR-/-) é suficiente para melhorar o quadro de resistência à insulina em camundongos obesos e diminuir a produção de citocinas inflamatórias por macrófagos peritoneais. Nossos resultados indicam que a leptina regula a função imune de macrófagos e contribui para o desenvolvimento de resistência à insulina. Nós sugerimos que intervenções específicas em moduladores downstream da sinalização de leptina podem representar novos alvos terapêuticos para a obesidade (AU)

• Processo FAPESP: 16/23328-0 - Estudo da modulação metabólica de macrófagos pela leptina
• Beneficiário: Lauar de Brito Monteiro
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto