Efeitos do exercício físico sobre a via de sinalização da proteína ROCK e regulação da lipogênese e gliconeogênese no fígado de ratos envelhecidos

Autor(es)

Vitor Rosetto Muñoz

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Limeira, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências Aplicadas
• Data de defesa: 2021-09-09

Membros da banca

José Rodrigo Pauli; Fernando Moreira Simabuco; Luiz Osório Leiria; Adriana Souza Torsoni; João Paulo Gabriel Camporez

• Orientador: José Rodrigo Pauli

Resumo

O envelhecimento é um processo biológico natural que está associado com risco aumentado de desenvolvimento de síndrome metabólica, aparecimento da doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) e da esteatohepatite não alcoólica (EHNA). Este risco aumenta em indivíduos sedentários e com expressiva adiposidade. Portanto, a identificação da causa ou fatores disparadores que produzem esses transtornos metabólicos e doenças no fígado poderá auxiliar os profissionais da área da saúde a controlar ou evitar o problema. A proteína ROCK tem se mostrado promissora em atuar sobre a ação da insulina, interferindo no metabolismo, no entanto, seu efeito no tecido hepático ainda não foi totalmente elucidado. O objetivo deste estudo foi investigar os efeitos do exercício físico aeróbio sobre a proteína ROCK e seu impacto sobre a sinalização da insulina, lipogênese e gliconeogênese hepática de roedores envelhecidos. Ensaios envolvendo ratos Wistar e Fischer e camundongos C57BL/6J jovens e idosos foram conduzidos. Experimentos com inibidor farmacológico da ROCK (Y-27632) também foram realizado com camundongos. Buscando concatenar distúrbios metabólicos vistos com o avançar da idade, experimentos adicionais mimetizando inflamação de baixo grau (lipopolissacarídeos), fibrose (tetracloreto de carbono), hiperinsulinemia (camundongos Slc2a4+/- ) e obesidade (camundongo Swiss e Ob/Ob) fizeram parte da pesquisa. Por fim, experimentos com células hepáticas permitiram avaliar a via de sinalização da insulina em situações de inibição e superexpressão da ROCK e com estímulos de palmitato e insulina. Os resultados mostram que o envelhecimento está associado a um aumento da atividade da ROCK no fígado, independente do grau de adiposidade dos roedores. Ademais, o aumento da atividade da ROCK foi acompanhado de prejuízos na sinalização da insulina e aumento de proteínas envolvidas nos processos de gliconeogênese e lipogênese hepática, com consequente hiperglicemia e maior acúmulo de gordura no fígado. Tais manifestações dismetabólicas foram vistas também em camundongos obesos (Swiss e Ob/Ob), camundongos hiperinsulinêmicos (Slc2a4+/- ) e nas condições de fibrose hepática ou exposição ao lipopolissacarídeos. Por outro lado, verifica-se nas diferentes linhagens de roedores envelhecidos e naqueles expostos a diferentes tratamentos que o exercício físico aeróbio foi capaz de diminuir a atividade da ROCK, melhorar a transdução do sinal da insulina, e isso, foi acompanhado por redução de proteínas chaves da via da gliconeogênese e lipogênese no fígado. Efeitos similares foram observados através da inibição farmacológica da ROCK (Y-27632) em camundongos C57BL/6J ou em cultivo celular. Nos experimentos em células a inibição da ROCK potencializou a via de sinalização da insulina, e a superexpressão da ROCK1 aumentou o conteúdo da proteína lipogênica SREBP1c. Em conclusão, este é o primeiro estudo a demonstrar que o aumento da atividade da ROCK é associado com prejuízos na sinalização da insulina e aumento dos processos de gliconeogênese e lipogênese no tecido hepático de roedores idosos. Ao contrário, o exercício físico aeróbio foi capaz de suprimir a atividade da ROCK e melhorar a transdução do sinal da insulina, e isso, foi acompanhado de significativa redução da sinalização envolvida nos processos de gliconeogênese e lipogênese no fígado, seguida de melhora na homeostase glicêmica e menor acúmulo de gordura hepática em roedores envelhecidos (AU)

• Processo FAPESP: 18/07568-6 - Efeitos do exercício físico sobre a via de sinalização da proteína Rock e regulação da lipogênese e gliconeogênese no fígado de ratos envelhecidos.
• Beneficiário: Vitor Rosetto Muñoz
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado