Adaptação de Mycobacterium tuberculosis e Mycobacterium bovis a hospedeiros: uma análise genômica e transcricional

Autor(es)

Cristina Kraemer Zimpel

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: São Paulo.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia (FMVZ/SBD)
• Data de defesa: 2022-09-21

Membros da banca

Ana Marcia de Sá Guimarães; Viviane Maimoni Gonçalves; Marcos Bryan Heinemann; Fernando Rogério Pavan; Luiziana Ferreira da Silva

• Orientador: Ana Marcia de Sá Guimarães

Resumo

A tuberculose (TB) é uma doença causada por bactérias do complexo Mycobacterium tuberculosis (MTBC) que infectam humanos e animais. Membros do MTBC possuem evolução clonal, porém apesar da grande similaridade genômica demonstram diferenças em adaptabilidade hospedeira e grau de virulência. Enquanto Mycobacterium tuberculosis é o principal causador da TB humana, Mycobacterium bovis possui uma ampla gama de hospedeiros com persistência populacional variável. Para melhor compreender diferenças fenotípicas entre ambas as espécies, esta tese foi desenvolvida com dois objetivos: (i) avaliar filogenomicamente a população de M. bovis isolados de bovinos e animais selvagens distribuídos mundialmente, e prover estimativas de datação evolutiva da origem desse patógeno; (ii) comparar o perfil transcriptômico de M. bovis SP38 e M. tuberculosis H37Rv in vitro e identificar vias metabólicas ativas utilizando análise de balanço de fluxo (FBA) associada a transcriptoma. Primeiramente, a análise filogenômica, incluindo aproximadamente 2.000 genomas de M. bovis isolados de 23 países, identificou a existência de pelo menos quatro linhagens distintas (Lb1, Lb2, Lb3 e Lb4) abrangendo a distribuição atual da doença. Essas linhagens se agrupam de acordo com a localização geográfica e com complexos clonais (CC), mas não com espécie hospedeira. Além disso, análises evolutivas indicam possível origem de diversificação de M. bovis há 715 e 3.556 anos, com surgimento mais tardio no Novo Mundo e Oceania, provavelmente devido relações econômicas entre os países. Por seguinte, a análise de RNA-seq de M. tuberculosis e M. bovis a partir de culturas in vitro demonstrou diferenças significativas na expressão gênica envolvendo genes relacionados à metabolismo de parede celular, com regulação positiva de PDIM (phthiocerol dimycocerosates) em M. bovis e regulação positiva de SL-1 (sulfolipídio), lipídeos contendo trealose e glicolipídios em M. tuberculosis. Entre os genes mais expressos, M. bovis apresentou regulação positiva em genes relacionados ao regulon SigK e sistema de secreção ESX-1, por sua vez, M. tuberculosis demonstrou regulação positiva em genes associados a metabolismo de nitrato e sistemas toxina-antitoxina. Ainda, FBA sugere diferenças no metabolismo central de carbono, especialmente no uso de glutamato em direção ao GABA shunt em M. tuberculosis, ou à produção de cisteína em M. bovis. É possível que essas diferenças sejam observadas devido M. bovis ser classificado como um microaerófilo e M. tuberculosis um aeróbio obrigatório. Por fim, os estudos reportados expandem significativamente o conhecimento sobre a estrutura populacional de M. bovis e seu metabolismo, quando comparado ao organismo modelo, M. tuberculosis. Os resultados podem também servir como base para pesquisas futuras, relacionas ao uso de genômica para entender padrões de distribuição da doença e virulência, assim como entender como essas micobactérias respondem a condições ambientais que podem explicar suas características de virulência e adaptabilidade hospedeira. (AU)

• Processo FAPESP: 17/04617-3 - Adaptação de Mycobacterium tuberculosis e Mycobacterium bovis a hospedeiros: uma análise genômica e transcricional
• Beneficiário: Cristina Kraemer Zimpel
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado