Ativação do inflamassoma: a importância na leishmaniose, na influenza e na COVID-19

Autor(es)

Keyla Santos Guedes de Sá

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Ribeirão Preto.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (PCARP/BC)
• Data de defesa: 2022-11-25

Membros da banca

Dario Simões Zamboni; Kelly Grace Magalhães; Pedro Manoel Mendes de Moraes Vieira

• Orientador: Dario Simões Zamboni

Resumo

A Leishmania é um parasita intracelular obrigatório que causa a leishmaniose, uma doença que afeta milhões de pessoas em todo o mundo. Durante a infecção, ocorre a ativação do inflamassoma de NLRP3, que é fundamental para a progressão da doença. Os mecanismos moleculares envolvidos na ativação do inflamassoma ainda não são claros, e a Leishmania consegue evadir a resposta imune inibindo processos específicos em células infectadas, um desses processos é a inibição da morte celular. Aqui, investigamos a participação da Gasdermina-D (GSDMD, uma proteína efetora formadora de poros associada à piroptose) durante a infecção por Leishmania in vitro e in vivo. Demonstramos que apesar da ausência de piroptose, a GSDMD é ativa nos estágios iniciais da infecção por L. amazonensis em macrófagos, permitindo uma permeabilização celular transitória e efluxo de potássio, promovendo a ativação do inflamassoma de NLRP3. No entanto, logo após a infecção, a GSDMD é processada em um fragmento não canônico de 25 kDa em células infectadas por Leishmania. O processamento não canônico de GSDMD não requer ativação de caspase e pode representar uma estratégia de subversão utilizada pela Leishmania para inibir a morte celular. Macrófagos Gsdmd- \\- exibem menos formação de puncta de ASC e produção de IL-1β em resposta à infecção, sugerindo que a permeabilização de membrana mediada pelos poros transientes de GSDMD contribuem para a ativação do inflamassoma de NLRP3. Camundongos e macrófagos deficientes em GSDMD foram altamente suscetíveis à infecção por várias espécies de Leishmania, incluindo L. amazonensis, L. major, L. braziliensis e L. mexicana, confirmando um papel importante da Gasdermin-D e do inflamassoma na resistência do hospedeiro à infecção. Finalmente, puncta de ASC/NLRP3 e Gasdermin-D clivada estavam presentes em biópsias de pele de pacientes com leishmaniose, apoiando o papel dessas moléculas durante a doença ativa em humanos. Ao todo, nossos achados revelam que a Leishmania subverte as funções normais da GSDMD, uma molécula que é fundamental para promover a ativação do inflamassoma e a imunidade na Leishmaniose. (AU)

• Processo FAPESP: 18/16777-8 - O papel de gasdermina-D na ativação do inflamasoma em resposta à infecção por Leishmania (L.) amazonensis
• Beneficiário: Keyla Santos Guedes de Sá
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado