Planejamento e síntese de novos inibidores e degradadores (PROteolysis TArgeting Chimera - PROTAC) de histonas deacetilases (HDACs) 1 e 2 para anemia falciforme

Autor(es)

Aline Renata Pavan

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Araraquara. 2023-07-13.
• Instituição: Universidade Estadual Paulista (Unesp). Instituto de Química. Araraquara
• Data de defesa: 2023-06-06
• Orientador: Jean Leandro dos Santos

Resumo

A anemia falciforme (AF) é uma hemoglobinopatia causada por uma mutação pontual no gene da β-globina. Essa mutação resulta na formação de uma hemoglobina mutada (HbS) que polimeriza e causa mudanças irreversíveis na morfologia das hemácias, a qual adquire a forma de foice e é responsável pela fisiopatologia da doença. Dentre as estratégias descritas para tratamento da AF está a indução de expressão de γ-globina e produção de hemoglobina fetal (HbF), a qual é capaz de diminuir os sintomas da doença por reduzir as taxas de polimerização, dentre outros efeitos, e foi a estratégia selecionada para o presente trabalho. As enzimas epigenéticas histonas deacetilases (HDACs) 1 e 2 foram os alvos explorados para desenvolvimento de novos indutores de expressão de γ -globina e produção de HbF. Sendo assim, este trabalho foi dividido em duas partes: 1) Planejamento, síntese e avaliação farmacológica de novos inibidores de HDAC 1 e 2; 2) Planejamento, síntese e avaliação farmacológica de novas PROTACs para degradação de HDAC 1 e 2. Na primeira parte foram sintetizados 24 intermediários e 7 produtos finais inéditos com rendimentos que variaram entre 29 e 85%. Os dois compostos mais promissores ((21) e (31)) apresentaram valores de IC50 variando entre 17 e 950 nM e importante seletividade contra as HDACs 1 e 2. Em um ensaio preliminar utilizando-se células eritroleucêmicas (K562) ambos os compostos foram capazes de aumentar em, aproximadamente, 7x a expressão de gama-globina a 1 μM após o tempo de tratamento de 72h e 96 h sendo superior ao fármaco utilizado na terapia, a hidroxiureia. Na segunda parte, 40 intermediários e 13 moléculas inéditas foram sintetizadas com rendimentos que variaram entre 30 e 65%. Todos os compostos foram avaliados quanto a degradação das HDACs 1-3 e, de forma geral, os compostos apresentaram degradação seletiva contra HDAC-1. Destacam-se os compostos ARP-26, ARP-37 e ARP-49, com valores de degradação que variaram de 41 a 60% contra HDAC-1. Os valores de DC50 dos compostos ARP-26 e ARP-49 foram determinados, e apresentaram aproximadamente 50% de degradação à 2,5 μM. Sendo assim, foi possível sintetizar e obter novos inibidores de HDAC seletivos contra HDAC-1 e HDAC-2 e capazes de induzir a expressão de γ-globina a níveis acima do que o fármaco atualmente no mercado e que podem ser úteis como candidatos à fármacos para o tratamento da anemia falciforme. Foi possível também sintetizar e obter PROTACs inéditas com seletividade de degradação contra HDAC-1. (AU)

• Processo FAPESP: 18/19523-7 - Planejamento, síntese e avaliação farmacológica de derivados de hidroxiuréia planejados como inibidores de histona deacetilase para Anemia Falciforme
• Beneficiário: Aline Renata Pavan
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado