Atividade dos transportadores de ânions orgânicos 1 e 3 empregando a farmacocinética da furosemida: impactos da gestação e da pielonefrite aguda

Autor(es)

Jhohann Richard de Lima Benzi

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Ribeirão Preto.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (PCARP/BC)
• Data de defesa: 2022-10-05

Membros da banca

Vera Lucia Lanchote; Natalia Valadares de Moraes; Jorge Willian Leandro Nascimento; Silvia Regina Cavani Jorge Santos

• Orientador: Vera Lucia Lanchote

Resumo

Os transportadores de ânions orgânicos (OAT) 1 e 3 são de fundamental importância na excreção renal e consequentemente no regime de dosagem de medicamentos. No entanto, pouco se conhece sobre a influência da inflamação associada à infecção renal, principalmente em gestantes, na expressão/atividade dos referidos transportadores. Assim, este estudo desenvolveu protocolos para investigação da inflamação e da gravidez na atividade in vivo dos OAT 1 e 3 pela avaliação da farmacocinética do marcador furosemida (FUR). No primeiro protocolo, o impacto da inflamação foi investigado em gestantes diagnosticadas com pielonefrite aguda (modelo de inflamação), nos segundos e terceiros trimestres da gestação. As pacientes foram tratadas com cefuroxima (CER) endovenosa 750 mg TID e receberam dose única oral de FUR 40 mg antes (n = 10) e 40 mg após (n = 7) o término do tratamento com o antibiótico, alta hospitalar e redução da inflamação. As concentrações de citocinas plasmáticas foram avaliadas nas duas etapas deste protocolo. Adicionalmente, buscou-se descrever a farmacocinética e a relação PK-PD da CER contra 3 possíveis MIC para Escherichia coli (2, 4 e 8 µg/mL) nesta população. O segundo protocolo deste estudo investigou o impacto da gestação em 10 participantes gestantes saudáveis e 12 participantes não gestantes saudáveis que receberam dose única oral de FUR 40 mg. Em todos os grupos e fases, as amostras seriadas de sangue e urina foram colhidas até 24h após a administração da FUR. Os métodos de quantificação de FUR, glicuronídeo de FUR e CER em matrizes biológicas foram desenvolvidos e validados em LC-MS/MS. A disposição cinética da FUR foi avaliada pelo modelo não compartimental. O impacto da inflamação (antes e após tratamento com CER) na farmacocinética da FUR foi avaliado pelo teste de Wilcoxon, enquanto o impacto da gravidez (grávidas e não grávidas) foi avaliado pelo teste de Mann-Whitney. O nível de significância foi fixado em 5% para ambos os testes. Os métodos bioanalíticos apresentaram sensibilidade e limites de confiança adequados para estudos de farmacocinética, possibilitando a quantificação de FUR, glicuronídeo de FUR e CER em até 24 h após as doses administradas. Quando comparado ao período pós-infecção/inflamação, as gestantes diagnosticadas com pielonefrite aguda apresentaram concentrações de citocinas plasmáticas de 2 até 100 vezes maiores para a MCP-1, TNF-α, IFN-γ, IL-6 e de até 10 vezes para a proteína C reativa. Além disso, apresentaram maiores valores medianos (intervalo interquartil) de Tmax 1,88 (1,38 - 4,52) h e menores valores de CLR 4,08 (2,36 - 6,35) L/h e CLSEC 3,95 (2,29 - 6,21) L/h de FUR. Ainda, após a primeira dose de CER, as pacientes gestantes apresentaram valores de Cmax: 43,0 (32,1 - 51,7) µg/mL, Tmax: 0,34 (0,29 - 0,46) h, AUC0-6: 66,7 (45,1 - 77,4) µgh/mL, AUC0-∞: 66,7 (45,1 - 77,4) µgxh/mL, t1/2: 1,71 (1,32 - 1,82) h, CLss: 10,3 (8,65 - 15,6) L/h, Fe: 28,2 (13,2 - 43,6) %, CLR: 3,01 (2,41 - 4,24) L/h, Vdc: 24,2 (20,3 - 29,8) L, Vdss: 23,7 (19,4 - 26,6) L e Fu 0,67 (0,59 - 0,74). O tratamento com CER empregado mostrou-se efetivo para 9 pacientes para MIC = 2 µg/mL, para 5 pacientes para MIC = 4 µg/mL e para nenhuma paciente para MIC = 8 µg/mL. Já no segundo protocolo, as participantes gestantes saudáveis apresentaram menores valores de AUC0-∞ 1110,48 (1033,88 - 1362,50) ng×h/mL, Ae 7,75 (5,67 - 10,04) mg e Fe 19,39 (14,50 - 25,11) %, como também maiores valores de CL/F 38,17 (34,83 - 45,17) L/h e CLNR 31,64 (27,91 - 41,16) L/h quando comparadas as participantes não gestantes saudáveis. Assim, conclui-se que a inflamação, avaliada pela pielonefrite aguda, reduziu a atividade in vivo dos OAT 1 e 3 em aproximadamente 50%. O estudo de PK-PD sugere que ajuste de dose de pelo menos 30% (dose total de aproximadamente 1 g) seria suficiente para que 8 das 10 pacientes investigadas apresentassem efetividade (fT>MIC ≥ 50%) para os MIC de 2 e 4 µg/mL. Finalmente, não se observou impacto da gestação na atividade in vivo dos OAT 1 e 3. No entanto, o aumento de aproximadamente 40% no CLNR e de aproximadamente 50% no CL/F das gestantes sugere que outra via de eliminação e/ou de absorção pode estar alterada nesta condição. (AU)

• Processo FAPESP: 19/03429-4 - Impacto da Pielonefrite na atividade dos transportadores de ânions orgânicos (OAT) 1 e 3 em gestantes: uma abordagem quantitativa da farmacologia dos sistemas
• Beneficiário: Jhohann Richard de Lima Benzi
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado