Papel da indoleamina 2,3 dioxigenase (IDO) na oncogênese e imunossupressão de tumores associados ao Papilomavírus Humano (HPV)

Autor(es)

Roberta Liberato Pagni

• Tipo de documento: Dissertação de Mestrado
• Imprenta: São Paulo.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Ciências Biomédicas (ICB/SDI)
• Data de defesa: 2020-04-07

Membros da banca

Ana Carolina Ramos Moreno; Humberto Dellê; Paulo Lee Ho; Enrique Mario Boccardo Pierulivo

• Orientador: Ana Carolina Ramos Moreno

Resumo

A imunoterapia tornou-se um aliado importante na luta contra tipos distintos de câncer. No entanto, a plasticidade metabólica do ambiente tumoral frequentemente influencia a eficácia dos procedimentos terapêuticos. Nesse cenário, os adjuvantes imunometabólicos surgem como uma alternativa para o desenvolvimento de novas terapias contra o câncer. Evidências sólidas mostram que a enzima indoleamina 2,3 dioxigenase-1 (IDO1) é um importante mediador da evasão tumoral à resposta imunológica. Embora seja notável a semelhança entre os mecanismos de regulação de IDO1 e a assinatura molecular associada ao câncer cervical e outros tipos de tumores associados ao papilomavírus humano (HPV), o papel ativo de IDO1 nestes tumores ainda é pouco estudado. No presente trabalho, nos propusemos a estudar uma nova abordagem terapêutica para o tratamento de tumores associados HPV. A imunoterapia proposta apresenta duas frentes de tratamento: o 1-metil-triptofano (1-MT) e a vacina terapêutica gDE7, específica para HPV-16. Os inibidores de IDO (sendo o enantiômero D-1MT e mistura racêmica DL-1MT) foram escolhidos para compor com base em dados não-clínicos e clínicos como adjuvantes imunometabólicos de terapias antitumorais. A vacina gDE7, por sua vez, mostrou excelentes efeitos terapêuticos em condições experimentais baseadas em camundongos transplantados com células TC-1, uma linhagem tumoral murina que codifica as oncoproteínas E6 e E7 do HPV-16. Os principais aspectos identificados neste estudo foram: 1) IDO1 está presente e é enzimaticamente ativa em células tumorais TC-1, o que possibilita o uso desse modelo animal na busca por novas alternativas terapêuticas para tumores associados ao HPV; 2) Há um aumento da expressão de IDO1 em leucócitos intratumorais no curso do crescimento tumoral, o que favorece a instalação de um microambiente imunossupressor, e elege essa enzima como um alvo terapêutico em modelo de câncer associado ao HPV-16; 3) A ausência da expressão de IDO1 em leucócitos e células estromais, mas não em células tumorais, aumenta a eficiência da imunoterapia ativa, particularmente da vacina gDE7; 4) O uso de inibidores de IDO1, como o 1MT, em combinação com a vacina gDE7, favorece o controle da massa tumoral, mas não é suficiente para induzir a regressão total dos tumores; 5) A ausência de IDO1 tem um impacto direto na diminuição da expressão do receptor AhR em células dendríticas, o que pode impactar na modulação do fenótipo de células imunológicas, com consequente controle do crescimento da massa tumoral; 6) A ausência da expressão de interleucina-6 (IL-6) em leucócitos e células estromais, mas não nas células tumorais, atrasa o crescimento de tumores de células TC-1; 7) A associação de 1-MT com a vacina gDE7, quando administrado principalmente em animais deficientes em IL-6, favorece o controle da massa tumoral, o que sugere que IL-6 poderia também ser um alvo terapêutico e indica a necessidade de diferentes combinações terapêuticas para o sucesso do tratamento. Diante dos nossos achados experimentais, a combinação sem precedentes de inibidores de IDO com a vacina gDE7, principalmente em condições de ausência de IL-6, representa uma nova e promissora alternativa terapêutica para melhorar a eficácia de tratamentos de tumores associados ao HPV. (AU)

• Processo FAPESP: 17/25544-4 - Papel da indoleamina 2,3 dioxigenase (IDO) na oncogênese e imunossupressão de tumores associados ao papilomavírus humano (HPV)
• Beneficiário: Roberta Liberato Pagni
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado