Tratamento sistêmico com canabidiol em ratos das linhagens Cariocas de alto e baixo congelamento no modelo de dor crônica: avaliação da dor, da ansiedade e da expressão de BDNF em áreas encefálicas

Autor(es)

Carolina Macêdo de Souza

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Ribeirão Preto.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto (PCARP/BC)
• Data de defesa: 2023-10-02

Membros da banca

Christie Ramos Andrade Leite Panissi; Norberto Cysne Coimbra; Vitor de Castro Gomes; Daniela Baptista de Souza

• Orientador: Christie Ramos Andrade Leite Panissi; Jesus Landeira Fernandez

Resumo

Estudos epidemiológicos mostraram que o transtorno de ansiedade generalizada (TAG) e a dor crônica são doenças altamente prevalentes e debilitantes. Concomitante a estes estudos, pacientes com TAG apresentam alta suscetibilidade de apresentarem quadros de dor crônica. Neste cenário, é crescente a incidência de estudos acerca dos mecanismos neurobiológicos responsáveis por esta relação entre dor e ansiedade. Apesar de serem sistemas independentes, existe sobreposição dos substratos neurais correspondentes a ansiedade e a dor, dentre eles: o hipocampo, a amígdala, o córtex cingulado anterior. Além disso, estudos sugerem que nesta interação ocorra significativa ação da neuroplasticidade. Contudo, os mecanismos neurobiológicos responsáveis por esta ação ainda não são bem conhecidos. Um meio válido de se estudar estes mecanismos se dá através do uso de modelos animais, através da pesquisa pré-clínica. Para investigar processos da neuroplasticidade na modulação nociceptiva, o sistema canabinóide atua modulando aspectos sensoriais-discriminativos e afetivosmotivacionais da dor e também da ansiedade. Deste modo, este estudo terá como objetivo avaliar possíveis interações da dor crônica neuropática em um modelo animal de ansiedade de medo contextual (modelo de TAG), os ratos das linhagens Cariocas de alto e baixo congelamento. Assim como, analisar os efeitos do tratamento sistêmico crônico com canabidiol (CBD) neste protocolo experimental de comorbidade. Para tal, foram realizados dois protocolos, o primeiro teve como principal objetivo avaliar a dor crônica nesses animais em seus multiplos aspectos, assim como o efeito do tratamento com canabidiol. Enquanto que o segundo, foi avaliar o nivel de ansiedade neste modelo animal. Em ambos, os ratos foram avaliados quanto aos aspectos sensório-discriminativos (teste de von Frey, acetona e placa quente) antes da lesão por constrição crônica do nervo isquiático (CCI) ou não (SHAM) e nos dias 13 e 23 após a cirurgia. O tratamento crônico com CBD (5 mg/kg diários) foi utilizado por dez dias, iniciando-se no 14º dia de pós-operatório. O teste de campo aberto do dia 22 também avaliou a locomoção e o comportamento do tipo ansioso. No primeiro, foi realizado o teste de paradigma de fuga/esquiva ao local (PEAP) no 24ª dia. E no protocolo 2, os animais foram condicionados ao medo contextual (CMC) antes da CCI, e após o tratamento crônico com CBD avaliados no reteste de medo condicionado (RMC). No primeiro estudo, o tratamento com CBD teve um efeito anti-alodínico no limiar mecânico e térmico em todas as linhagens; porém esses efeitos foram menores nas linhagens CAC e CBC. Considerando a avaliação emocional, observamos um efeito ansiolítico em CTL+CCI e CAC+CCI após o tratamento com CBD e aumento da mobilidade em ratos CBC+SHAM. Desse modo, no segundo estudo o tratamento com CBD foi observado que para além dos resultados vistos anteriormente, quando nesse protocolo com CMC, que a linhagem CAC apresentou menor recuperação do efeito anti-alodínico do CBD quando comparada as demais linhganes nos testes nociceptivos. Além disso, no RMC o efeito ansiolitico do CBD foi observado em todas as linhagens e em todos os grupos experimentais, com exceção do grupo CAC+CCI. Na análise bioquímica, quando avaliada a expressão do fator neurotrófico do cérebro (BDNF), no protocolo 1 observamos que os ratos CBC e CAC com CCI tratados com CBD mostraram aumento do nível de BDNF no hipocampo dorsal (HD) e o tratamento com CBD reverteu essa condição. O mesmo ocorreu em CTL quando no hipocampo ventral (HV) e em CAC n córtex cingulado anterior (ACC). O tratamento com CBD reverteu diferenças nos níveis basais das linhagens, como visto na amígdala (AMG). Enquanto que no protocolo 2, observamos uma condição de redução dos níveis de BDNF nas linhagens de extremos de ansiedade na estrutura do HD, o mesmo não ocorre em CTL. Ainda, nos ratos CTL+CCI tratados com CBD apresentraram redução da expressão de BDNF, e ratos CAC+SHAM tratados com CBD mostraram aumento nos níveis de BDNF. Na estrutura do HV não foi observado diferenças. Esses resultados sugerem que os efeitos mecânicos anti-alodínicos e emocionais do CBD podem depender do nível de ansiedade, assim como também seus níveis de BDNF nas estruturas analisadas. (AU)

• Processo FAPESP: 19/22120-4 - Tratamento sistêmico com canabidiol em ratos das linhagens cariocas de alto e baixo congelamento no modelo de dor crônica: avaliação da sensibilidade dolorosa, do componente afetivo da dor, da ansiedade e sua expressão de BDNF
• Beneficiário: Carolina Macêdo de Souza
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado