Implicações da Atividade de Canais Mitocondriais de Potássio Sensíveis a ATP em Adipócitos Marrons

Autor(es)

Osvaldo Rodrigues Pereira Junior

• Tipo de documento: Dissertação de Mestrado
• Imprenta: São Paulo.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Conjunto das Químicas (IQ e FCF) (CQ/DBDCQ)
• Data de defesa: 2024-03-20

Membros da banca

Alícia Juliana Kowaltowski; Luiz Osório Silveira Leiria; Helena Coutinho Franco de Oliveira

• Orientador: Alícia Juliana Kowaltowski

Resumo

O Tecido Adiposo Marrom (BAT, do inglês brown adipose tissue), tem um papel central na termogênese não associada a tremor em mamíferos, dissipando energia potencial da membrana interna mitocondrial na forma de calor, através da proteína UCP1. Mitocôndrias de todos os tecidos são conhecidas por serem permeáveis a íons potássio (K+), mesmo na ausência de uma via proteica de importe iônico para essa espécie, o que é causado pelos altos potenciais de membrana. O influxo de K+ para a matriz mitocondrial está associado com aumento na pressão osmótica, impactando diretamente o volume da matriz. Apesar desse processo ocorrer na ausência de uma via proteica, existe também um canal para K+ na membrana interna mitocôndria, MitoKATP, que foi previamente descrito pela sua atividade e teve seus genes identificados posteriormente. Dado que mitocôndrias de BAT apresentam menores potenciais de membranas devido à atividade de UCP1, nós hipotetizamos que o influxo de K+ deve ocorrer predominantemente via MitoKATP, em relação à via não proteica, uma vez que esta requereria a energia potencial como força motriz. Nós observamos que a exposição de camundongos ao frio é capaz de aumentar os níveis de MitoK em lisados totais de BAT, em relação à termoneutralidade. Ainda, vimos que os níveis do mRNA de MitoK são incrementados pela diferenciação de adipócitos marrons. Surpreendentemente, o estímulo hormonal de adipócitos murinos levou à degradação proteica de MitoK após 24h.Mitocôndrias isoladas de BAT estimulado com CL316 apresentaram menores taxas de inchamento, apesar de possuírem níveis semelhantes de MitoK e MitoSUR, além de taxas de liberação de oxidantes muito similares a mitocôndrias de BAT controle. A respiração associada à atividade de UCP1 foi aumentada em mitocôndrias de BAT estimulado, apenas quando na presença do inibidor de MitoK, e não na presença de seu ativador. Ademais, a inibição farmacológica do MitoKATP em adipócitos maduros foi capaz de incrementar o consumo de oxigênio associado ao estímulo adrenérgico, enquanto a inibição do canal foi necessária para ativar o consumo de piruvato por mitocôndrias de adipócitos marrons. Em pré-adipócitos, a deficiência genética da sequência codificante para a subunidade formadora do poro de MitoKATP levou à uma diminuição na taxa de proliferação de adipócitos humanos, comprometendo, portanto, a diferenciação dessas células em adipócitos maduros. Essa observação correlacionou com uma diminuição expressiva do consumo de oxigênio em células MitoK deficientes. Em pré-adipócitos murinos, apesar de não haver diferenças em relação à proliferação, a deficiência no gene MitoK levou à uma diminuição no consumo de oxigênio. Em suma, nossos resultados sugerem que essa via ainda não explorada pode ser de grande relevância pra respiração mitocondrial, produção de oxidantes e metabolismo do tecido adiposo marrom, através do controle do volume da matriz mitocondrial e produção de oxidantes. (AU)

• Processo FAPESP: 20/14159-5 - Transporte de K+ mitocondrial e termogênese no tecido adiposo marrom
• Beneficiário: Osvaldo Rodrigues Pereira Junior
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado