Estavamicina: estudos sinteticos

Autor(es)

Gliseida Zelayaran Melgar

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Química
• Data de defesa: 2008-05-09

Membros da banca

Luiz Carlos Dias; Timothy John Brocksom; Sergio Pinheiro; Lucia Helena Brito Baptistella; Fernando Antonio Santos Coelho

• Orientador: Luiz Carlos Dias

Resumo

Em 1995 Miao e colaboradores relataram o isolamento da estavamicina (1), um novo produto natural, membro da família dos pirrolocetoindanos, a partir de uma cultura líquida de Streptomyses sp., isolada de uma amostra de terra coletada na Índia. A estavamicina contém uma interessante subestrutura hexahidroindeno de fusão de anel trans com 5 centros estereogênicos, uma cadeia lateral que contém outros 2 centros estereogênicos, um álcool dialílico, três duplas ligações e um resíduo de carboxilato de sódio. Apresenta atividade inibidora moderada contra a ligação do fator de transcrição EBV BZLF1 com o DNA com um valor de IC50 = 50 mM.O fragmento C11-C26 (206), contendo o grupo pirrol e 5 centros estereogênicos da estavamicina, foi preparado a partir do (R)-3-hidroxi-2-metilpropionato de metila, após uma sequência de reações, que envolveu 14 etapas (rota linear mais longa) e um rendimento global de 7%. As principais características incluem a preparação de uma imida a,b-insaturada utilizando a reação de Horner-Wadsworth-Emmons, a reação de olefinação de Takai, o acoplamento cruzado de Stille, seguido da cicloadição intramolecular de Diels-Alder que fornece dois adutos bicíclicos, sendo o majoritário correspondente ao produto desejado (para os casos de R = (R)-Bn e R = H). A última etapa foi a preparação da lactona tricíclica seguida da abertura utilizando o 2-lítio-N-MEM-pirrol.O fragmento C1-C6 (235) foi preparado a partir do 3-hidroxi-pentanodioato de dietila, após uma seqüência de reações, que envolveu 7 etapas e um rendimento global de 11,5%. As principais características incluem a elegante reação de transesterificação por quebra de simetria, redução do ácido com borana seguida por oxidação de swern e olefinação utilizando o procedimento modificado de Stork-Wittig.Em conseqüência, a rota de obtenção dos fragmentos C1-C6 e C11-C26 aqui descrita é, em princípio, prontamente aplicável para a preparação da estavamicina e análogos que eventualmente pudessem apresentar atividade farmacológica destacada. (AU)

• Processo FAPESP: 01/06946-6 - Sintese total da "stawamycin", um inibidor do virus da herpes.
• Beneficiário: Gliseida Zelayarán Melgar
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado