Texto completo
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| Autor(es): |
Ilton Barros Daltro de Castro
Número total de Autores: 1
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| Tipo de documento: | Tese de Doutorado |
| Imprenta: | Campinas, SP. |
| Instituição: | Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Química |
| Data de defesa: | 2010-12-21 |
| Membros da banca: |
Ronaldo Aloise Pilli;
Alcindo Aparecido dos Santos;
Antonio Carlos Bender Burtoloso;
Antonio Claudio Herrera Braga;
Paulo Mitsuo Imamura
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| Orientador: | Ronaldo Aloise Pilli |
| Resumo | |
Fostriecina (10) é um fosfato orgânico natural citotóxico isolado de Streptomyces pulveraceu e apresenta potente atividade anticâncer contra células leucêmicas (IC50=0,46 mM) e outras linhagens de células tumorais. As propriedades citotóxicas desse composto são atribuídas à inibição seletiva da proteína fosfatase 2A (IC50=3,2 mM). A fostriecina havia avançado para estudos clínicos, no entanto os estudos foram suspensos devido à instabilidade do composto, que foi atribuída à porção triênica da sua estrutura. Com base nisso, foi decidido estudar análogos de fostriecina (105a e 105b) que apresentem estabilidade química atrelada a potente atividade biológica. A estratégia de síntese proposta para a obtenção dos análogos 105a e 105b foi orientada por algumas idéias centrais que visavam preservar a integridade do anel di-hidropirano, controlar adequadamente a geometria das ligações duplas presentes na estrutura e a estereoquímica absoluta dos centros estereogênicos, sem comprometer a eficiência da rota sintética. As etapas chave na preparação dos análogos de fostriecina foram: a reação de alilação catalítica e assimétrica de Yamamoto para instalação do centro estereogênico em C5; a reação de di-hidroxilação assimétrica de Sharpless para construção do centro estereogênico em C8 e a reação aldólica para construção da ligação C10-C11. Os produtos finais da síntese, bem como os intermediários avançados da síntese, foram submetidos a três ensaios: de atividade antiproliferativa in vitro contra 10 linhagens de células tumorais, de inibição da enzima LMWPTP isolada e de viabilidade celular em linhagens que superexpressam a LMWPTP. Três compostos se mostraram bastante promissores nos ensaios, apresentando inibição superior aos controles positivos e com baixa toxicidade para células sadias. Os resultados obtidos sugerem que os compostos induzem morte celular via perturbação das vias de sinalização da enzima LMWPTP (AU) | |
| Processo FAPESP: | 05/03002-8 - Síntese e avaliação biológica de análogos de fostriecina |
| Beneficiário: | Ilton Barros Daltro de Castro |
| Modalidade de apoio: | Bolsas no Brasil - Doutorado |