Desenvolvimento de candidatos a fármacos para o tratamento da doença de Alzheimer. I. Investigação de quelantes de metais como agentes inibidores da agregação do peptídeo beta-amilóide; II. Desenvolvimento de híbridos da tacrina e ibuprofeno

Resumo

Doenças neurodegenerativas são um grupo de patologia bastante enigmático e um dos capítulos mais problemáticos em biomedicina. As patologias que compartilham esta característica multifatorial são, dentre outras, a doença de Alzheimer (DA), Parkinson, Huntington, e esclerose amiotrópica lateral. A DA caracteriza-se por um distúrbio progressivo da memória e de outras funções cognitivas. O presente projeto refere-se ao desenvolvimento de candidatos a fármacos para a DA. Ele está dividido em dois subprojetos, de acordo com a estratégia utilizada. No primeiro, apresentamos uma proposta para o uso de quelantes de metais conhecidos como agentes inibidores da agregação do peptídeo b-amiloide, ou seja, é um projeto que considera a hipótese amiloidogênica na DA. O processo de agregação das fibrilas do peptídeo b-amiloide (Ab42), é dependente de metais, particularmente Cu2+ e Zn2+, cujos níveis são bastante elevados no SNC, em cérebros de DA. Aqui, propomos a investigação do tiabendazol e três agentes antimicrobianos conhecidos por sua propriedade complexante destes metais. Este subprojeto teve início recentemente em nosso laboratório e faz parte de uma dissertação de Mestrado e uma tese de Doutorado em andamento. A outra parte do projeto, explora outra estratégia no desenvolvimento de fármacos para a DA, que são os inibidores da acetilcolinesterase. A nossa proposta se baseia nos desenvolvimento de ligantes para os dois sítios ligantes da acetilcolinesterase: o catalítico, responsável pela hidrólise da acetilcolina, principal neurotransmissor envolvido nas funções cognitivas, e o periférico, relacionado à orientação da formação das fibrilas de b-amiloide, funcionando como uma "chaperona". Assim, propomos o desenvolvimento de agentes do tipo dual binding ligands, baseados na estrutura da tacrina e do ibuprofeno, ajustando-se o espaçador através de estudos de docking e modelagem molecular. (AU)