Estudos in silico e ensaios celulares na identificação de novas alternativas terapêuticas para o câncer de próstata

Resumo

O câncer de próstata apresenta elevada incidência dentre as neoplasias em homens de meia-idade, de acordo com dados do DATASUS-INCA. Esta patologia é hormônio-dependente, sendo que o receptor andrógeno (AR) é o alvo dos fármacos antitumorais bicalutamida, flutamida e nilutamida. No entanto, a terapia de supressão dos efeitos androgênicos pode se tornar ineficaz em uma fase tardia e faz-se necessário usar compostos que atuam em outras vias de sinalização que são AR-independentes. Neste caso, algumas moléculas relacionadas a processos apoptóticos têm sido estudadas e encontram-se atualmente em estudo clínico. O enfoque deste trabalho está voltado à identificação de novas entidades químicas (NCEs) que inibam a sinalização AR-dependente, ou que atuem de forma AR-independente levando à morte celular (por meio da modulação da sinalização celular de mTOR e survivina) constituindo-se uma nova estratégia para o tratamento do câncer de próstata. O trabalho é estruturado a partir da gênese planejada de fármacos, por meio de estudos computacionais baseados nos compostos bioativos conhecidos (LBVS) e nas estruturas de macromoléculas (SBVS) dentre elas o AR, mTOR e survivina, em conjunto com cálculos de propriedades farmacocinéticas. Entre 30 e 40 moléculas pré-otimizadas in silico serão selecionadas para ensaios in vitro baseados em células. As moléculas serão testadas por citometria de fluxo para observar a mudança fenotípica em duas linhagens de células que mimetizam o câncer de próstata (LNCaP e DU 145) para a granulação celular, em um estudo do tipo HCS, além da análise da inibição do ciclo celular. As "impressões digitais" fenotípicas observadas em uma série de referência previamente selecionada (composta por fármacos e moléculas bioativas de interesse) serão analisadas comparativamente com as novas moléculas, para obter relações estrutura-atividade (SAR) que serão usadas no processo de otimização molecular e análise dos modelos e hipóteses estabelecidas na etapa in silico. Os ensaios celulares serão essenciais para incorporar conceitos de vanguarda em química medicinal como polifarmacologia e redes bioquímicas desde as fases iniciais de pesquisa, em busca da integração do conhecimento e exploração do espaço químico-biológico para o câncer de próstata. (AU)