Otimização de agentes tripanossomatídeos por integração de ensaios in silico, biocalorimétricos e celulares

Resumo

O presente projeto envolve o estudo in silico, in vitro e in vivo de inibidores enzimáticos visando a otimização de ligantes candidatos a fármacos para o tratamento da doença de Chagas. A identificação de novos inibidores das enzimas gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase (TcGAPDH, EC 1.2.1.12), diidrooratato desidrogenase (TcDHODH, EC 1.3.99.11) e cruzaina (EC 3.4.22.51) de Trypanosoma cruzi realizada em projetos anteriores, levou à descoberta de substâncias químicas bioativas contra esses alvos e também contra as duas formas infectivas do T. cruzi - tripomastigota e amastigota. A identificação de novos inibidores enzimáticos que também inibem as células que contém os alvos biomacromoleculares foi uma etapa muito importante desenvolvida. Os inibidores descobertos têm baixa massa molecular e elevada eficiência de ligante, que os qualifica para a fase de otimização. O uso de tecnologias integradas para a otimização de compostos compreenderá o refinamento do ensaio virtual de alta capacidade baseado na estrutura dos alvos biológicos (SBVS) associados a ensaios biocalorimétricos, ensaios celulares contra as duas formas infectivas tripo- e amastigota e ensaios in vivo para a confirmação da atividade tripanossomicida. Os processos de busca exaustiva e consensual serão utilizados com base nos ligantes in house já identificados cujas propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas qualificadas desde a etapa inicial de identificação dos inibidores enzimáticos serão agora otimizadas para a realização de estudos de relações estrutura-atividade (SAR).A otimização dos inibidores enzimáticos com atividade reconhecida em células, visa a agregação de valores aos compostos mais promissores para melhorar a eficácia, diminuir a toxicidade, e aumentar a absorção. As principais tecnologias para a otimização necessárias para incorporar as melhores características de candidatos a fármacos na etapa intermediária da gênese planejada de fármacos são de domínio corrente no NEQUIMED-PN. Enquanto as abordagens podem variar, o tema central é o mesmo: fazer melhor, mais rápido e mais eficientemente, para dessa forma qualificar as substâncias químicas bioativas para as fases pré-clínicas. (AU)