Produção mitocondrial de espécies reativas de oxigênio na presença de inibição parcial do complexo I: Efeito de diferentes estados metabólicos

Resumo

O objetivo deste Projeto é contribuir para o entendimento da neurodegeneração que ocorre na doença de Parkinson (DP). Nesta doença a alteração neuropatológica predominante é uma degeneração progressiva de neurônios dopaminérgicos da substância negra pars compacta, com formação de inclusões citoplasmáticas ricas em alfa-sinucleína e ubiquitina, denominadas de corpos de Lewy. Estudos postmortem em pacientes portadores da DP evidenciaram uma diminuição na atividade do complexo I da cadeia respiratória mitocondrial. Essa disfunção na atividade do complexo I pode ocasionar déficit na produção de ATP, estímulo da produção de espécies reativas de oxigênio (EROs) e aumento da sensibilidade a um desbalanço redox. Notadamente, o tratamento crônico de ratos com rotenona, um conhecido inibidor do complexo I, acarreta degeneração dopaminérgica nigroestriatal e formação de corpúsculos intracelulares ricos em alfa-sinucleína e ubiquitina em neurônios da substância negra, constituindo um interessante modelo experimental para a DP. Pretendemos estudar o impacto da inibição parcial do complexo I mitocondrial, induzida por rotenona, em mitocôndrias sinápticas e não-sinápticas (in vitro), sinaptossomas (in situ) e em ratos tratados com rotenona (in vivo), avaliando o estímulo na produção de EROs em diferentes estados metabólicos, de um estado de repouso até o de máximo estímulo da fosforilação oxidativa.