Sistemas nanoestruturados contendo fenotiazinas: influência sobre o metabolismo energético e mecanismos de indução de morte em células tumorais

Resumo

O principal problema enfrentado no tratamento de pacientes com câncer é a resistência a quimioterápicos. Em geral, esta resistência tem relação com a superexpressão e/ou a inativação de genes que alteram os mecanismos de sinalização em células tumorais. Entre os mecanismos de múltipla resistência a drogas, o melhor caracterizado envolve a atividade da glicoproteína P (Pgp), produto da expressão do gene MDR1. A reversão da MDR por inibição da Pgp foi observada por diversos fármacos, entre eles as fenotiazinas que atualmente tem sido alvo de estudos que sugerem sua utilização na terapia antitumoral. Estudos com co-polímeros constituídos por óxido de etileno e óxido de propileno, denominados poloxamers, também tem demonstrado a capacidade de inibição da Pgp e da respiração mitocondrial, especificamente em células MDR sugerindo sua aplicação em formulações contendo antitumorais. Dessa forma, este trabalho tem como objetivo estudar as alterações mitocondriais e os mecanismos de morte celular induzidos por fenotiazinas (tioridazina, trifluoperazina e clorpromazina) inseridas em sistemas nanoestruturados compostos por soluções de PL 407 isoladamente ou formando sistemas binários com Pluronic® L-81 ou Pluronic® 17R4 em células leucêmicas mieloblásticas humanas K562 e K562-Lucena, sendo que apenas a última apresenta superexpressão do gene MDR1, o que possibilita a avaliação da influência de sistemas nanoestruturados sobre a atividade das fenotiazinas em células capazes de promover efluxo de drogas. Este estudo auxiliará no avanço do entendimento de processos bioquímicos em células tumorais e também para a avaliação do potencial antitumoral desses sistemas nanoestruturados contendo fenotiazinas.