Identificação e caracterização de novos circuitos gênicos relacionados às células tronco tumorais

Resumo

Classicamente, o processo de tumorigênese envolve a aquisição progressiva de múltiplas mutações que, governadas pela seleção natural, levam à expansão de sub-populações de células mais agressivas, contribuindo para a progressão tumoral. Ao contrário do que se acreditava no passado, apenas um pequeno número de células da massa tumoral é capaz de proliferar e formar novos tumores quando enxertado em animais imunodeficientes, como demonstrado no câncer de mama, leucemia e próstata. As células com essas habilidades são denominadas de células-tronco tumorais (CSC: cancer stem cells). As CSC se dividem, como mecanismo de auto-renovação, onde uma ou as duas células-filhas mantêm a identidade de célula-tronco. A outra célula-filha pode se tornar uma célula progenitora que por sua vez se submete a ciclos de mitoses para se tornar diferenciada. É através deste mecanismo que as CSCs causam proliferação e expansão de células totalmente diferenciadas no tumor. Adicionalmente, foi demonstrado que células epiteliais normais de mama (diferenciadas) têm a capacidade de se converter naturalmente ao estado de célula-tronco (desdiferenciação). Além disso, a transformação oncogênica aumenta o número de células que se submetem à regressão ao estado de célula-tronco. Assim, conclui-se que as células tumorais diferenciadas podem dar origem as CSCs e que o estágio de diferenciação da célula determina seu comportamento após a transformação maligna. Porém, os mecanismos moleculares relacionados ao surgimento e manutenção de CSC são parcialmente entendidos. Estudaremos o perfil de expressão das CSC obtidas a partir de linhagens celulares submetidas a diferentes estímulos. O RNA das CSC será extraído para análise de microarrays, com objetivo de comparar o perfil global de expressão, inclusive de microRNAs. Os genes que apresentarem expressão diferenciada serão validados e suas funções exploradas para testar sua correlação com o fenótipo de CSC. Os microRNAs identificados com expressão diferenciada também serão validados e será realizada a busca por mRNAs alvos. Desta forma, esperamos que este estudo contribua para a identificação de novos genes e elucidando novos circuitos diretamente relacionado ao potencial tumorigênico das CSC.