Papel de Blimp-1 na diferenciação e função das células Th9

Resumo

Os linfócitos T, essenciais durante o desenvolvimento das respostas imunes, consistem em diferentes subpopulações celulares com funções específicas. Atualmente, uma variedade de subtipos de células T CD4+ tem sido identificada, bem como os fatores de transcrição que regulam o processo de diferenciação e de função efetora dessas células. Dentre esses subtipos, foram descritas as células T CD4+ produtoras de IL-9 (Th9), porém os fatores envolvidos na regulação dessas células, ainda não foram elucidados. Os fatores de transcrição e citocinas representam duas classes de sinais essenciais durante o processo de diferenciação celular. A ligação de citocinas nos seus respectivos receptores resulta na ativação de proteínas (STATs) e outros fatores de transcrição que induzem ou reprimem a transcrição de genes específicos de cada linhagem celular, permitindo a sobrevivência, proliferação e diferenciação dessas células. Dentre os fatores de transcrição, Blimp-1(proteína de maturação induzida em linfócito B) tem sido relacionado com a diferenciação terminal de células T efetoras. Neste contexto, a nossa hipótese é que Blimp-1 regula negativamente o processo de diferenciação das células Th9. Sendo assim, acreditamos que TGF-² é capaz de inibir a expressão de Blimp-1, mesmo em combinação com IL-4, levando a diferenciação das células Th9. Em adição, a ausência de Blimp-1 favorece a expressão de reguladores essenciais como PU.1 e IRF-4 auxiliando na manutenção do fenótipo das células Th9. Portanto, o presente projeto tem como objetivo avaliar o papel de Blimp-1 durante a diferenciação e função das células Th9 in vitro e in vivo. Para isso, células obtidas de camundongos condicionalmente deficientes em Blimp-1, nos quais somente as células TCD4+ são deficientes de Blimp-1 serão utilizados neste estudo. Primeiramente avaliaremos se Blimp-1 é importante para a diferenciação e função das células Th9 in vitro. Adicionalmente, avaliaremos o papel de Blimp-1 no desenvolvimento das células Th9 in vivo. Para isso, utilizaremos dois modelos de inflamação: intestinal (induzida por T. gondii) e das vias aéreas (asma). E por fim, investigaremos como Blimp-1 é capaz de regular a produção de IL-9. O entendimento dos mecanismos transcricionais responsáveis pela diferenciação e função efetora das células Th9 e da citocina IL-9 pode abrir perspectivas para o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas em diversas doenças inflamatórias.