Estudos estruturais na proteína P21 de Trypanosoma cruzi como estratégia para o tratamento da Doença de Chagas

Resumo

A invasão celular pelas diferentes formas evolutivas do agente causador da Doença de Chagas, o parasita Trypanosoma cruzi, envolve vários mecanismos que culminam com sua entrada nas células do hospedeiro. Inúmeros estudos têm sido realizados, buscando identificar proteínas de superfície implicadas nessa invasão celular, envolvendo, porém, em sua grande maioria as formas tripomastigotas metacíclicos e de cultura de tecido. Uma menor atenção tem sido dada à forma amastigota extracelular, também capaz de invadir células, de forma que as moléculas envolvidas nesse processo são, ainda, pouco conhecidas ou estudadas. Essas moléculas abrem a possibilidade de um subciclo alternativo de vida do T. cruzi, importante para sua sobrevivência em condições de alta citotoxicidade propiciadas pelas células hospedeiras. A proteína P21, recentemente identificada, se encontra nesse contexto. Seu mecanismo de atuação no sistema de invasão a nível molecular ainda não pôde ser explicado, porém, experimentos sugerem que a P21 interage com o receptor de quimiocinas CXCR4, ativando a fagocitose em macrófagos e promovendo a polimerização de actina nessas células de mamíferos. Tal fato, associado com o conhecimento de que a ativação do CXCR4 é dependente de seu peptídeo N-terminal de 38 resíduos (NterCXCR4), abre espaço a uma nova terapia, baseada em peptídeos, que poderá mudar o cenário atual sobre o tratamento da Doença de Chagas no mundo. O presente projeto apresenta dois objetivos: (I) determinar a estrutura tridimensional da proteína P21 de T. cruzi por técnicas de Ressonância Magnética Nuclear de alta resolução, visando auxiliar no entendimento de como a proteína se encaixa no complexo processo de invasão alternativa; (II) analisar sua interação com peptídeos inibitórios construídos a partir do peptídeo NterCXCR4, visando desestruturar sua interação com o CXCR4, como estratégia para o tratamento da Doença de Chagas nas fases aguda e crônica da infecção. (AU)