O papel do microambiente inflamatório na ativação e biologia das células-troncos mesenquimais

Resumo

As células-tronco mesenquimais (CTMs) são definidas como uma população de células multipotentes com habilidades de "homing" para tecidos lesados e produção de fatores tróficos (citocinas e fatores de crescimento), os quais podem estar relacionados principalmente com mecanismos de imunorregulação, anti-fibrose, indução da proliferação de células progenitoras, anti-apoptóticos, pró-angiogênicos e de quimioatração. Recentemente, tem sido demonstrado que as CTMs possuem ação imunomodulatória sobre várias células do sistema imune como NK, célula B, célula T, macrófagos, células dendriticas, podendo também promover a expansão/geração de células T reguladoras. Nesse sentido, as CTMs são consideradas muito atrativas na prática clínica e têm sido utilizadas amplamente em um grande número de abordagens de caráter inflamatório e não inflamatório. Embora as terapias envolvendo o uso de CTMs tenham apresentado resultados positivos para estudos clínicos de fase I-II, estudos randomizados e duplo-cegos não demostraram a mesma eficácia para desordens inflamatórias. Alternativamente, foi identificado que as CTMs expressam alguns receptores chaves (TLRs, TNFR, INFRs), os quais poderiam ser ativados pelo ambiente inflamatório aumentando ou regulando sua atividade imunossupressora. Este fenômeno já foi evidenciado in vitro e in vivo por meio de modelos experimentais sendo que algumas moléculas importantes (TNF-±, INF-³, PAMPs, DAMPs, IDO, iNOS, PGE-2) e vias de sinalizações (PKR, STAT-1, NF-kB) já foram identificadas, porém o mecanismo preciso por traz da ativação das CTMs permanece ainda para ser elucidado. Portanto este presente projeto tem como objetivo central investigar a assinatura molecular (perfil epigenético e trasncricional) envolvida durante a ativação das CTMs pelo microambiente inflamatório utilizando distintos tipos de estímulos in vitro.