Avaliação das vias de resposta a danos no DNA moduladas por estilbenos estruturalmente modificados

Resumo

As vias de manutenção da estabilidade genômica representam alvos biológicos importantes para o desenvolvimento de novas estratégias de tratamento antineoplásico. Os mecanismos envolvidos na resposta aos danos no DNA (DDR - DNA damage response) incluem controle do ciclo celular, reparo do DNA e morte celular por apoptose. O estilbeno resveratrol é uma substância natural com comprovada atividade antitumoral devido a sua capacidade de atuar sobre essas vias, regulando a proliferação e morte celular em células tumorais. Entretanto, considerando-se a busca por respostas mais seletivas e satisfatórias mesmo sobre células quimioresistentes, uma vez que os tumores apresentam amplo espectro de heterogeneidade genética, têm sido propostas algumas modificações químicas na estrutura do resveratrol, incluindo a substituição dos grupamentos hidroxila. Essas modificações podem resultar numa significativa diminuição das concentrações do estilbeno a serem utilizadas, potencializando e tornando mais alvo-específicos os seus efeitos sobre as respostas antiproliferativas e de morte celular. Sendo assim, esse projeto tem por finalidade investigar e comparar os efeitos de quatro moléculas derivadas do resveratrol, (E)-4-(3,5-dimetoxistiril)anilina (DMSA), (E)-metil-4-(3,5-Dimetoxistiril)benzoato (DMSB), (E) -1,3-dimetoxi-5-(4-metoxistiril)benzeno (EMSB) e (Z) -1,3-dimetoxi-5-(4-metoxistiril)benzeno (ZMSB) nas linhagens tumorais mamárias MCF-7 e SKBR-3 bem como na sua contraparte normal MCF-10A. A citotoxicidade, genotoxicidade, fração de células apoptóticas, a cinética do ciclo celular, a migração celular e a expressão gênica serão avaliadas após o tratamento das culturas de células com diferentes concentrações de DMSA, DMSB, EMSB e ZMSB por meio dos ensaios XTT, sobrevivência clonogênica, incorporação de bromodeoxiuridina, citometria de fluxo, migração celular, q-PCR em tempo real e Western Blot, respectivamente. (AU)