Caracterização do papel de domínios ATPase e das co-chaperonas Hsp40 e hop humanas nos mecanismos celulares de termotolerância e supressão de agregação proteica

Resumo

Existe um conjunto de doenças humanas conhecidas como 'conformacionais', pois tem relação com o enovelamento incorreto de proteínas. Proteínas que não enovelam corretamente não apenas perdem função como também podem formar agregados do tipo amiloides, os quais estão associados com centenas de doenças tais quais Alzheimer e Parkinson. Chaperonas moleculares e Hsps (heat shock proteins) participam de um sistema celular conhecido como PQC (Protein Quality Control) envolvido com a manutenção da homeostase proteica. Existem chaperonas especializadas no auxílio ao enovelamento proteico ('foldases'), na inibição de formação de agregados ('holders') e na ressolubilização de agregados ('desagregases'). Curiosamente, desagregases especializadas ainda não foram encontradas no citossol de células de metazoários sugerindo que outras proteínas devem estar envolvidas com esta função. Nosso grupo tem amplo histórico no estudo do enovelamento e agregação de proteínas e de chaperonas e neste projeto pretendemos obter mais informações sobre os mecanismos celulares de proteção contra estresse térmico e agregação de proteínas. Para tanto, usaremos leveduras como modelos para testar termotolerância e agregação de príons e amilóides. Primeiramente, estudaremos uma quimera do domínio ATPase de uma proteína humana, envolvida em doenças neuronais e sugerida como tendo papel chaperona, e da Hsp104, a desagregase de levedura. Estudaremos também o papel das co-chaperonas Hsp40 e Hop humanas na supressão de agregação proteica uma vez que seus homólogos em levedura possuem este papel. Outro objetivo, o qual depende dos resultados dos objetivos acima descritos, é investigar se estas proteínas interagem formando um complexo proteico que participe do sistema PQC. (AU)