Produção de antibióticos aminoglicosídeos menos tóxicos: estrutura, função e estudo de bioengenharia de enzimas biossintéticas chaves

Resumo

Os aminoglicosídeos são antibióticos que apresentam um núcleo central condensado com vários outros açúcares não usuais, como aminoaçúcares e deoxiaçúcares, que junto com os seus grupos funcionais são críticos para a sua atividade antibiótica, que está relacionada com a inibição da síntese proteica, devido a sua interação com a subunidade 305 do ribossomo bacteriano. Os antibióticos aminoglicosídeos são moléculas largamente utilizadas na medicina, apesar dos seus efeitos tóxicos, para o tratamento de doenças infecciosas. Nosso grupo de pesquisa, juntamente com o Grupo de Pesquisa do Professor Peter Leadlay, do Departament of Biochemistry - University of Cambridge-UK, vem estudando uma série de enzimas da biossíntese de alguns aminoglicosídeos, como a gentamicina e sisomicina. Várias dessas enzimas apresentam completa ausência de estudos funcionais, tanto in vitro como in vivo e as funções das mesmas são somente hipotéticas baseado em análises de homologia sequencial. Além disso, essas biossínteses apresentam peculiaridades que podem ser exploradas em biossíntese combinatorial gerando novos derivados de aminoglicosídeos que possam apresentar atividades biológicas alteradas. Preliminarmente vários dos genes responsáveis para estas enzimas já foram clonados, suas atividades cinéticas caracterizadas pelo laboratório do Prof. Peter Leadlay e estudos cristalográficos e biofísicos estão sendo realizados por nosso laboratório, na qual pelo menos duas dessas enzimas já foram cristalizadas e as estruturas serão resolvidas por métodos experimentais devido à baixa similaridade com qualquer outra estrutura. A possibilidade de mobilização dos grupos de pesquisa poderá contribuir fortemente em uma formação multidisciplinar por ambas as partes no processo de desenvolvimento de novos antibióticos, permitindo a troca de conhecimentos de técnicas biofísicas, caracterização cinética e de genética e biologia molecular de Streptomyces. (AU)