Doença de Huntington: envolvimento de Huntingtin no controle do comprometimento celular

Resumo

A doença de Huntington (HD) é hereditária, incapacitante e que não tem cura. O gene Huntingtin (HTT) mutado (mHTT), com mais de 36 repetições de CAG (poli-Q), é a causa da doença, que é caracterizada pela morte de neurônios GABAérgicos nos gânglios basais do cérebro. Apesar de os sintomas aparecerem em indivíduos em torno dos 30 anos, sabe-se que já existem disfunções desde o desenvolvimento do cérebro. Assim, seria de grande interesse estudarmos os mecanismos moleculares que medeiam a diferenciação de células tronco neurais (CTN) em neurônios GABAérgicos. Há indícios de que a forma mutante da proteína Huntingtin (mHtt), causadora da HD, possa alterar a homeostase do [Ca2+]i levando a morte de neurônios. Também sabemos que oscilações na concentração intracelular de cálcio (D[Ca2+]i) podem regular tanto a transcrição de genes, como diferenciação e morte celular, assim como descrito em Xenopus laevis, no qual o aumento na frequência de disparos de D[Ca2+]i espontâneos podem direcionar a diferenciação de CTN em neurônios Glutamatérgicos. Essas oscilações são dependentes da ativação do receptor de IP3, que também pode sofrer modulação por mHtt. Dessa forma pretendemos estudar se Htt/mHtt podem modular D[Ca2+]i espontâneas durante a diferenciação e se podem controlar o destino celular pela ativação de fatores de transcrição pró-neurais, utilizando modelos que se assemelham ao início do desenvolvimento embrionário de mamíferos (CTE e iPSC). Além disso pretendemos elucidar como Htt controla o desenvolvimento precoce do embrião, visto que a depleção do gene é letal.