Desenvolvimento do CHY-1 como um novo candidato a fármaco para o tratamento de diferentes subtipos de câncer de mama

Resumo

O câncer de mama é considerado o mais comum entre as mulheres no Brasil e no mundo, depois do de pele não melanoma, e estima-se que 57.960 novos casos de câncer de mama sejam diagnosticados somente no Brasil em 2016. A heterogeneidade tumoral dos carcinomas da mama é um grande desafio a ser enfrentado, uma vez que tumores com as mesmas classificações podem apresentar desfechos diferentes em relação aos fatores prognósticos e às respostas aos tratamentos disponíveis. Assim, há uma necessidade urgente de novos estudos que fortaleçam o desenvolvimento de novas terapias capazes de aumentar substancialmente a chance de cura dos pacientes que não são beneficiados com os tratamentos disponíveis atualmente. A enzima CTP: fosfoetanolamina citidililtransferase (Pcyt-2), que utiliza a fosfoetanolamina como substrato é um regulador chave na via de Kennedy, para a produção de fosfolipídios de membrana. A inibição da Pcyt-2 implica diretamente na redução do glicerofosfolipídio zwitteriônico fosfatidiletanolamina (PE). Este fosfolipídio é um dos mais abundantes nas células eucarióticas e, por conseguinte a redução de sua produção poderia afetar diretamente a divisão celular, a autofagia e a apoptose, principalmente em células tumorais, por sua alta taxa biossintética de membranas. Em estudo prévio, confirmamos que a Pcyt-2 é um alvo terapêutico em células de câncer de pulmão e identificamos um novo composto lead, ou protótipo para o desenvolvimento racional de inibidores da enzima Pcyt-2: o CHY-1. Tal composto foi utilizado como molde para o desenvolvimento racional baseado na estrutura SBDD (structure-based drug design) de novos potenciais inibidores da enzima Pcyt-2. O composto CHY-1 é capaz de reduzir os níveis intracelulares de PE, reduzindo o fluxo autofágico nas células H460 e A549. Interessantemente, o CHY-1 possui uma ampla faixa terapêutica in vivo, não causando sinais de toxicidade em camundongos. Diante disto, o presente projeto tem por objetivo estudar o efeito inibitório do CHY-1 na autofagia, determinando seu mecanismo com precisão, além de analisar in vitro e in vivo os efeitos deste novo candidato a fármaco em combinação com abordagens terapêuticas já padronizadas para diferentes tipos de câncer de mama. Este objetivo se baseia em recentes estudos que tem investigado a associação da cloroquina ou da hidroxicloroquina, dois conhecidos inibidores de autofagia, com tratamentos estabelecidos, na tentativa de aumentar sua eficácia. Ainda, será avaliado se a combinação terapêutica in vitro e in vivo do CHY-1 com doxorrubicina, cisplatina, tamoxifeno e trastuzumab (análise somente in vitro) apresenta benefícios terapêuticos, com menores efeitos adversos.