Agentes antitumorais potencialmente multialvos para melanoma: planejamento racional, síntese e ensaio biológico de novos derivados benzofuroxanos

Resumo

A presente proposta é fundamentada em resultados anteriormente obtidos para uma série de compostos N'-[(benzofuroxan-5-il)metileno]benzohidrazidas substituídos. Estes compostos, que demonstraram potente atividade citotóxica em diferentes linhagens de células tumorais, que superexpressam a proteína MDMX. Esta proteína é a responsável pela deficiência funcional de p53 em tumores, como o melanoma, que, mesmo apresentando p53 do tipo selvagem, tem a funcionalidade desta proteína inibida. No entanto, o câncer é uma doença multifatorial, o que impõe a necessidade de agregar, no planejamento de novos fármacos, diferentes perfis farmacodinâmicos, capazes de modular distintas vias de sinalização, em apenas uma molécula, criando-se, assim, fármacos "multialvos". Por sua vez, o melanoma é a neoplasia mais agressiva dentre os cânceres de pele e apresenta elevada resistência a vários agentes quimioterápicos, sendo necessário o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas a ele dirigidas. Neste contexto, a presente proposta visa identificar o mecanismo de ação em nível molecular de dois isômeros estruturais, BFD-3A e BFD-4A, planejados racionalmente por LBDD para atuarem na MDMX e por SBDD para atuarem na proteína BRAF (importante alvo terapêutico em melanomas). O projeto identificará o mecanismo de ação molecular na MDMX, e também na proteína PDL1, uma vez que já foram identificados o efeito destes compostos no sistema imune. Estas observações indicam que esta estrutura tem o potencial de agir em vários alvos da célula tumoral, sugerindo que sua escolha como arcabouço estrutural, associada à estratégia de planejamento racional baseado na estrutura do ligante, permitirá a identificação de novos análogos/derivados com atividade multialvo e, portanto, com maior probabilidade de eficácia anti-neoplásica. (AU)