Validação da enzima ctp:fosfoetanolamina-citidilil-transferase e do transporte de etanolamina como novos alvos para o desenvolvimento racional de novos fármacos para o tratamento do carcinoma de pulmão de não-pequenas células

Resumo

O câncer de pulmão é um desafio à saúde pública devido a sua alta incidência de mortalidade no mundo. Desta forma, é urgente a busca por novas abordagens terapêuticas para seu tratamento. A intervenção do metabolismo dos fosfolipídios e, em especial, da fosfatidiletanolamina (PE) tem um importante potencial para o desenvolvimento de novas estratégias de tratamento para o câncer de pulmão. A PE é um dos principais componentes das membranas plasmáticas e está relacionada à progressão tumoral. Cabe ainda notar que a PE está aumentada nos tecidos tumorais de amostras de pacientes com carcinoma de pulmão de não-pequenas células (CPNPC). A principal rota de síntese da PE é a via de Kennedy cuja etapa limitante é realizada pela enzima CTP:fosfoetanolamina-citidilil-transferase (Pcyt2), enzima frequentemente superexpressa em células neoplásicas, inclusive nas células de câncer de pulmão. Há também outra rota minoritária de produção de PE, porém ambas as rotas dependem do aporte do seu substrato inicial, a etanolamina. Assim, sua disponibilidade restringe a produção de PE. Neste contexto, a disponibilidade de etanolamina é determinada principalmente pelo seu transporte para o citosol, através de um transportador ou difundido por vesículas. Dessa forma, devido à importância da PE no contexto tumoral e dado aos mecanismos envolvidos em sua produção, há dois potenciais alvos no metabolismo da PE: a enzima Pcyt2 e o transporte de etanolamina. Frente ao exposto, este projeto irá avaliar in vitro e in vivo a capacidade da modulação da expressão e atividade da enzima Pcyt2 e a inibição do transporte de etanolamina, em modelo de CPNPC. Portanto, será validado o potencial terapêutico destes alvos para o desenvolvimento racional de novos fármacos para tratamento de CPNPC.