Mecanismos moleculares subjacentes à indução e repressão da expressão gênica mediada pelo TNF na caquexia

Resumo

As citocinas pró-inflamatórias, tais como o Fator de Necrose Tumoral-alfa (TNF), tem sido implicado na patogênese de atrofia do músculo esquelético na caquexia, uma síndrome metabólica comumente associados com muitas doenças inflamatórias sistémicas crónicas tais como o câncer e o SIDA. Embora o aumento da regulação dos níveis de mRNA em resposta à sinalização de TNF tem sido extensivamente estudado no contexto da ativação imunitária, tal como nos macrófagos, os mecanismos que controlam o programa de repressão genética, o que é de particular relevância nas células do músculo esquelético, são ainda pouco compreendidos. Considerando que os ativadores transcricionais, mais proeminentemente NFºB são conhecidos para controlar a ativação do gene, os mecanismos para a repressão do gene podem não envolvem apenas proteínas de ligação de ADN que regulam a iniciação do mRNA, mas também os mecanismos que controlam a decomposição. Aqui propomos estudar a nível de todo o genoma, o efeito da sinalização pelo TNF em eventos metabólicos do RNA, que regulam programas de indução e repressão de genes em células musculares. Refinadas conjuntos de dados irá distinguir entre a síntese de mRNA e degradação mRNA, e uma abordagem de modelagem matemática será utilizado para obter parâmetros cinéticos e identificar os principais mecanismos de controle para cada uma das centenas de genes afetados. Este conhecimento vai ajudar a lançar luz sobre como a interação entre a sinalização pelo TNF e metabolismo do RNA leva a um programa de expressão de genes relacionados à atrofia muscular na caquexia associada ao câncer. O projeto também tem um objetivo metodológico, que consiste na criação de um fluxo de trabalho experimental e analítico para o perfil dinâmico da expressão gênica e do metabolismo do RNA em perda de massa muscular. (AU)