Correlação entre genótipo, comprimento telomérico e fenótipo nas telomeropatias

Resumo

Telômeros são estruturas nucleoproteicas localizadas nas extremidades dos cromossomos lineares cuja função é manter a integridade genômica. Mutações em genes da telomerase ou em genes envolvidos na homeostase telomérica levam ao encurtamento excessivo dos telômeros, levando a senescência celular e/ou apoptose. Em humanos, a disfunção telomérica traduz-se no desenvolvimento de doenças envolvendo diferentes órgãos, como anemia aplástica (AA), disceratose congênita (DC), fibrose pulmonar idiopática (FPI), cirrose hepática e maior suscetibilidade ao câncer. Coletivamente, estas enfermidades ocasionadas pelo encurtamento telomérico excessivo são chamadas telomeropatias. Como a apresentação clínica é pleomórfica e a base genética, diversa, envolvendo diversos genes e diferentes padrões de herança, a correlação genótipo-fenótipo é fundamental para a compreensão das vias celulares e moleculares de desenvolvimento de doença, assim como para determinar a relação entre genótipo e resposta às terapêuticas disponíveis. O primeiro objetivo deste projeto é identificar mutações em um painel de genes envolvidos na manutenção telomérica por sequenciamento de nova geração (NGS) em pacientes com diferentes manifestações de telomeropatias a fim de correlacionar o genótipo, comprimento telomérico, fenótipo e resposta ao tratamento. Adicionalmente, a expressão das RecQ helicases e TERRA (Telomeric-Repeat-Containing RNA), que pode contribuir como mecanismo molecular fisiopatológico, será avaliada em amostras de pacientes com doenças dos telômeros para identificar potenciais moduladores da regulação da replicação, reparo de dano ao DNA, integridade/manutenção telomérica e atividade da telomerase. As possíveis alterações nas vias das RecQ helicases e TERRA, desencadeadas por variações genéticas ou epigenéticas, serão avaliadas pela primeira vez para elucidação da ação destes componentes nas telomeropatias. Este projeto tem o potencial de elucidar as bases genéticas e moleculares envolvidas nas doenças dos telômeros, sua relação com a resposta ao tratamento e evolução clínica dos pacientes, contribuindo para o entendimento de mecanismos de doenças e descoberta de novos alvos terapêuticos. (AU)