Avaliação de mutações e/ou polimorfismos em genes candidatos por sequenciamento de nova geração em mulheres inférteis com e sem endometriose e sua correlação com resultados de estimulação ovariana controlada em tratamentos de reprodução humana assistida

Resumo

Dentre as principais causas de infertilidade está a endometriose, uma inflamação crônica que representa uma das doenças ginecológicas benignas mais comuns. Estima-se que 25%-50% das mulheres com endometriose são inférteis e 25% das mulheres inférteis têm lesões endometrióticas como a única causa identificável para infertilidade. A associação entre endometriose e infertilidade é bem estabelecida, mas os mecanismos responsáveis por esses efeitos são desconhecidos.Um estudo de 2008 realizado por Lemos et al que avaliou a reserva ovariana e a coorte folicular em mulheres inférteis com endometriose mínima e leve (média de 29,5 anos) em relação às mulheres com obstrução tubária (média de 30,5 anos) por meio da dosagem sérica de FSH, AMH e avaliação ultrassonográfica transvaginal, demonstrou que o valor médio de FSH não variou entre os grupos; no entanto, as mulheres inférteis com endometriose tinham valores séricos de AMH significativa¬mente menores que o grupo controle. A análise da coorte folicular mostrou que o número de folículos era semelhante entre os grupos, mas o diâmetro era menor nas pacientes inférteis com endometriose mínima e leve. Corroborando estes achados, um estudo do nosso grupo com 340 mulheres inférteis [126 com infertilidade por fator masculino (grupo controle) e 214 com endometriose (37,9% com endometriose mínima/leve e 62,1% com moderada/grave)] revelou que a mediana de FSH sérico basal no grupo controle foi de 6,0 UI (5,09 a 7,28 UI) enquanto no grupo caso foi de 6,9 UI (5,4 a 8,75 UI), com diferença estatisticamente significante, p=0,0016, sugerindo também diminuição da reserva ovariana nas mulheres com endometriose.O manejo da infertilidade na endometriose, especialmente nos casos moderado/grave (III e IV), ainda é controverso. Uma abordagem multidisciplinar é essencial para se considerar as várias opções de tratamento e proporcionar cuidados ótimos e individualizados as pacientes de acordo com diferentes parâmetros (idade, grau de dano e localização das lesões, presença ou ausência de insuficiência ovariana ou outros fatores associados à subfertilidade, fatores de infertilidade masculina no casal, etc). Em reprodução humana assistida, a resposta a hiperestimulação ovariana controlada com FSH exógeno é variável e difícil de ser prevista, podendo resultar tanto em resposta satisfatória, quanto em resposta inadequada que exige o ajuste da dose de FSH ou na síndrome de hiperestimulação ovariana, uma complicação da FIV. A identificação de pacientes com potencial para desenvolver hiper-resposta ou resposta inadequada ao tratamento padrão seria de grande auxílio clínico.Existem grupos de genes que são candidatos a afetarem a fertilidade e, consequentemente, a resposta a estimulação ovariana e aos resultados de reprodução assistida: i) Genes que afetam a função folicular por exercer um efeito hormonal - FSH, FSHR, AMH, AMHR2, ER±, ER², CYP17, CYP19, COMT, MTHFR; KiSS1, GPR54/KISS1R, GnRH e GnRHR e ii) Genes que afetam a taxa do recrutamento inicial do pool folicular primordial para o pool de folículos em crescimento - BMP15, GDF9 e FOXL2. Uma vez que estes genes são expressos durante a oogênese, suas mutações podem acarretar diversos graus de bloqueio na formação das células germinativas. No entanto, pequenas variações nesses genes (polimorfismos) poderiam determinar a variabilidade do pool folicular e assim responder pela variabilidade de resposta a estimulação ovariana controlada com FSH recombinante em tratamentos de reprodução humana assistida.Dessa forma, o objetivo do presente estudo é melhorar a compreensão de mutações e/ou polimorfismos em genes candidatos que podem ser importantes para o avanço no diagnóstico e tratamento de infertilidade em mulheres com e sem endometriose, através do sequenciamento de nova geração, correlacionando os achados aos níveis séricos de FSH, LH, estradiol, AMH e Kisspeptina e com resultados da estimulação ovariana controlada em tratamentos de reprodução assistida. (AU)